III tipo padidėjęs jautrumas ir jo mechanizmas

III tipo padidėjęs jautrumas ir jo mechanizmas!

Antigenų antikūnų kompleksai (imuniniai kompleksai):

Antigenų-antikūnų kompleksai arba imuniniai kompleksai susidaro, kai antikūnai jungiasi prie antigenų. Kiekviena imunoglobulino molekulė gali jungtis su dviem identiškais antigenais per Fab regionus.

Tirpios antigenų molekulės kryžminio ryšio būdu sujungia antikūnų molekules, kad susidarytų grotelės (17.1 pav.).

Cirkuliuojančių imuninių kompleksų pašalinimas:

Turi būti pašalintos apyvartoje susidarę antigenų-antikūnų kompleksai. Priešingu atveju imuniniai kompleksai gali kauptis apyvartoje ir tokia situacija kenkia šeimininkui. Ant antigeno surišto antikūno Fc sritis aktyvuoja klasikinę komplemento sistemą, sukeldama C3b formavimąsi. Komplekso aktyvinimas imuninių kompleksų pagalba padeda efektyviai pašalinti imuninius kompleksus iš apyvartos.

i. Makrofagai turi antikūnų C3b ir Fc regiono paviršiaus receptorius. Per C3b receptorius ir Fc receptorius blužnies makrofagai pertraukia apyvartoje esančius imuninius kompleksus ir juos susilpnina.

ii. Imuniniai kompleksai taip pat prisijungia prie RBC per CR1 komplemento receptorius ant RBC membranos. Retikuloendotelio ląstelės kepenyse slopina imuninį kompleksą, susietą su RBC (17.2A ir B paveikslai).

iii. Klasikinė komplemento aktyvacija slopina nusodinamų imuninių kompleksų susidarymą apyvartoje, o alternatyvus kelio aktyvavimas solubilizuoja jau sukurtus imuninius kompleksus. Tokiu būdu išvengiama didesnių imuninių kompleksų grotelių formavimosi ir dėl to atsirandančių šių didesnių grotelių nusodinimo audiniuose.

Imuninių kompleksų audinių nusodinimas:

Tol, kol kraujyje yra imuniniai kompleksai, jie nėra kenksmingi šeimininkui. Nepageidaujamas poveikis pasireiškia, kai imuninis kompleksas susikaupia audiniuose. Įdėjus į audinius, kompleksai aktyvuoja įvairius stiprius uždegimo mediatorius, kurie sukelia neutrofilų ir monocitų antplūdį į nusėdimo vietą.

↓

Neutrofilai ir monocitai bando įsisavinti imuninius kompleksus.

↓

Bandydami įsisavinti imuninius kompleksus, fagocitai išskiria toksiškus deguonies metabolitų ir įvairių proteazių bei fermentų produktus, kurie sukelia audinių pažeidimus aplink imuninės komplekso nusodinimo vietą.

Imuninio komplekso nusodinimo audiniuose priežastys nėra aiškiai žinomos. Be to, imuninių kompleksų audinių nusodinimo vieta yra skirtinga įvairiose ligose (pvz., Sisteminė raudonoji vilkligė, imuninis kompleksas išsiskiria daugiausia inkstų glomeruliuose; reumatoidiniu artritu kompleksai nusėda sąnariuose, o inkstai išgyvena).

17.1 pav. Imuninių kompleksų grotelių formavimas.

Antigeno paviršiuje gali būti du ar daugiau epitopų. Taigi dvi ar daugiau antikūnų molekulių gali prisijungti prie vieno antigeno. Kiekvienas antikūnas turi dvi Fab rankas. Taigi, kiekviena antikūno molekulė gali prisijungti prie dviejų antigenų molekulių epitopų. Taigi daugelio antikūnų molekulių su daugeliu antigenų surišimas sukuria grotelių formavimąsi

Paprastai imuniniai kompleksai pašalinami mononukliarine fagocitine sistema, ypač kepenyse ir blužnyje. Paprastai didesni kompleksai greitai pašalinami per kelias minutes, o mažesni kompleksai cirkuliuoja ilgiau. Nors imuniniai kompleksai gali išlikti apyvartoje ilgesnį laiką, paprastas atkaklumas paprastai nėra kenksmingas; problemos atsiranda, kai jie deponuojami audiniuose.

Veiksniai, lemiantys imuninių kompleksų nusodinimą audiniuose, nėra aiškiai suprantami.

i. Imuninių kompleksų dydis gali vaidinti svarbų vaidmenį imuninių kompleksų audiniuose. Labai dideli kompleksai (susidaro didelio antikūno pertekliumi) greitai pašalinami iš apyvartos fagocitais, todėl yra gana nekenksmingi.

Maži ir vidutinio dydžio kompleksai (suformuoti nedideliu antigenų pertekliumi) cirkuliuoja ilgiau ir mažiau jungiasi su fagocitinėmis ląstelėmis. Todėl siūloma, kad nedidelio dydžio kompleksai, susidarę nedideliu antigenų pertekliumi, gali būti atsakingi už imuninių kompleksų audinių nusodinimą.

Kiti veiksniai, galintys paveikti kompleksų nusodinimą, yra:

i. Imuninių kompleksų krūvis

ii. Antigeno įtaka

iii. Antikūno avidumas

iv. Antigeno afinitetas su įvairiais audinių komponentais

v. Imuninių kompleksų trimatis (grotelių) struktūra.

III tipo padidėjusio jautrumo mechanizmas:

Veiksniai, lemiantys imuninių kompleksų nusodinimą įvairiuose audiniuose, nėra visiškai žinomi. Imuninis kompleksas išsiskiria inkstų glomerulus, sąnarius ir mažus kraujagysles. Audinių deponuoti kompleksai aktyvuoja klasikinio komplemento kaskadą (per CI prisijungus prie komplekso imunoglobulino Fc regiono).

Klasikinio komplemento kelio aktyvavimas sukelia šiuos įvykius:

Fig. 17.2A ir B: cirkuliuojančių imuninių kompleksų (CIC) pašalinimas iš blužnies ir kepenų makrofagų.

(A) Antikūno sujungimas su antigenu (ir imuninių kompleksų formavimu) aktyvina klasikinio komplemento kelią. Komplekso aktyvacijos metu susidarę C3b fragmentai patenka ant antigenų paviršiaus. RBC membranoje yra C3b receptorių. C3b molekulės ant antigenų paviršiaus prisijungia prie C3b receptorių RBC membranoje.

Tokiu būdu cirkuliuojančios imuninės kompleksai yra prijungti prie RBC per C3b ir C3b receptorius, ir (B) Kadangi RBC juda per kepenų ir blužnies sinusoidus, sinusoidus sluoksniuojantis makrofagas prisijungia prie CIC Fc regionų per Fc receptorius makrofagų membrana (makrofagų membranos komplemento receptoriai taip pat prisijungia prie komplemento komponentų CIC).

Makrofagai ima imuninius kompleksus iš RBC membranos ir užima CIC. Mikrofaguose CIC yra suskaidytos.

i. Neutrofilų infiltracija (per C5a, chemotaktinę komplemento fragmentą) į imuninio komplekso nusėdimo vietą.

ii. Pritraukti neutrofilai bando įsisavinti imuninius kompleksus. Kadangi kompleksai nusodinami per audinius, neutrofilai negali užsikimšti kompleksų. Vadinasi, neutrofilai išleidžia daugybę medžiagų (tokių kaip prostaglandinai, lizosominiai fermentai ir laisvieji deguonies radikalai) per kompleksus. Šios medžiagos pažeidžia audinius imuninės komplekso nusodinimo vietoje (17.3A – C pav.).

Kadangi naudojami serumo komplemento baltymai, aktyviosios ligos fazės metu imuninės kompleksinės ligos serumo komplemento koncentracija paprastai sumažėja.

Fig. 17.3A-C: cirkuliuojančio imuninio komplekso nusodinimas ant inkstų glomerulio pagrindo membranos ir vėlesnė imuninio komplekso tarpinė bazinės membranos žala.

(A) Konkretūs antikūnai prisijungia prie apyvartoje esančių antigenų ir sudaro CIC. CICs kaupiasi ant inkstų glomerulio pagrindo membranos. Dėl antigenų-antikūnų surišimo, klasikinis komplemento kelias yra aktyvuojamas ir komplemento fragmentai, kurie susidaro komplemento aktyvacijos metu, sukelia pagrindinę membraną.

C3a ir C5a fragmentai veikia kaip chemotaksinai ir pritraukia neutrofilus į CIC nusėdimo vietą, (B) komplemento aktyvacijos metu susidaręs C3b fragmentas patenka ant pagrindo membranos. Patraukti neutrofilai prisijungia prie C3b per savo C3b receptorius, ir (C) neutrofilų bandymai užsikrėsti CIC ir per šį procesą neutrofilai išsiskiria proteolitiniais fermentais ir kitomis toksiškomis medžiagomis per CIC nusodinimą, kuris sunaikina pagrindinę membraną.

Antikūnų Fc regionas imuniniame komplekse jungiasi prie Fc receptoriaus trombocitais ir sukelia tokius įvykius:

i. Trombocitai kaupiasi ir sukelia kraujo krešėjimą. Todėl maži kraujagyslės yra prijungti prie kraujo krešulių. Mažų kraujagyslių išsiveržimas gali sukelti kraujavimą vietoje.

ii. Trombocitai atpalaiduoja vazoaktyvius aminus ir audinių ląstelių augimo faktorius. Šie augimo faktoriai gali būti atsakingi už ląstelių proliferaciją, nustatytą tam tikrose imuninio komplekso ligose, tokiose kaip reumatoidinis artritas ir lupus nefritas.

iii. Kraujagyslių pralaidumo padidėjimas (per C3a ir C5a anafilotoksinus).

Cirkuliacija esantys imuniniai kompleksai gali išsiskirti skirtinguose audiniuose ir sukelti imuninio komplekso sukeltą uždegimą deponuotose vietose.

i. Cirkuliuojančių imuninių kompleksų nusodinimas sąnarių sinovialinėse membranose sukelia sąnarių uždegimą (artritą).

ii. Cirkuliuojančių imuninių kompleksų nusodinimas inkstų glomerulio pagrindo membranoje sukelia glomerulonefritą.

iii. Cirkuliuojančių imuninių kompleksų nusodinimas į odos ir kitų organų kraujagysles sąlygoja būklę, vadinamą vaskulitu. Imuninio fluorescenciniai audinių tyrimai parodė antigenų, antikūnų ir komplementų fragmentų nuosėdas, atsirandančias dėl imuninės komplekso nusodinimo.

Imuninės kompleksinės tarpinės ligos:

Terminas „imuninių kompleksų sukeltos ligos“ reiškia ligų grupę, kuri, kaip manoma, yra tarpininkauja imuninių kompleksų nusodinimui audiniuose.

Pirmoji žmogaus liga, kai manoma, kad cirkuliuojančių imuninių kompleksų vaidmuo yra patogeninis, buvo serumo liga. „Clemens von Pirquet“ ir „Bela Schick“ apibūdino savo patirtį (monografijoje „Die Serumkrankheit“), naudojant vaikų arklių anti-difterijos toksiną.

Jie nustatė, kad po 8–13 dienų po poodinės injekcijos arklių anti-difterijos serume vaikai sukėlė karščiavimą, negalavimą, odos išsiveržimus, artralgiją, leukopeniją, limfadenopatiją ir albuminuriją.

Jie teigė, kad reakcijos modelį sukėlė šeimininko antikūno (kuris susidarė per 8 dienas po arklių serumo injekcijos) ir arklių serumo baltymų sąveikos. Jie tikėjo, kad dėl šios sąveikos audiniuose susidarė antigenų-antikūnų kompleksai, o tai sukėlė audinių pažeidimą. Tačiau tuo metu ši koncepcija nebuvo įrodyta.

„Arthus Reaction“:

„Arthus“ reakcija gali būti apibrėžiama kaip lokali audinio nekrozės sritis, kurią sukelia ūminis imuninio komplekso vazulitas, paprastai pasireiškiantis odoje. (Kraujagyslių uždegimas vadinamas vaskulitu.) 1903 m. Nicholas-Maurice Arthus hiperimunizavo triušį su baltymu.

Tada jis švirkštė baltymą į odą per tą patį triušį. Tai sukėlė vietinį uždegimą odos injekcijos vietoje, kuri progresavo iki hemoraginės nekrotinės odos opos. Ant injekcinio baltymo susidarę antikūnai jungiasi prie dermos antigeno (sušvirkštus dermaliu) ir suformuoja imuninius kompleksus. Imuniniai kompleksai nusodinami kaip židiniai, susidarę kraujagyslėse, ir nustatė komplementą. Tai lėmė lokalizuotą imuninio komplekso sukeltą uždegiminį atsaką, vadinamą „Arthus“ reakcija.

Arthus reakcija sukuria edemą (ir galbūt kraujavimą) su prastai apibrėžtu kraštu. Poveikio zonoje yra antigeno, antikūno, komplemento komponentų, neutrofilų, monocitų, plazmos ląstelių ir trombocitų. Teritorijoje trombocitai gali susitraukti ir sukelti kraujagyslių užsikimšimą ir nekrozę.

Tačiau „Arthus“ reakcijos žmonėms yra retos. Žmogaus atveju alergijos injekcijos vietose alergijos desensibilizacijos gydymo metu yra ribota Arthus reakcijos forma, kai pakartotiniai tos pačios alergeno injekcijos atliekami daugelį mėnesių iki metų.

Serumo ligos:

Serumo liga buvo paplitusi liga preantibiotikų eros metu, kai gyvūnuose auginami antiserumai buvo naudojami daugeliui infekcinių ligų ir nuodingų ligų gydymui. Pavyzdžiui, asmenims, kenčiantiems nuo stabligės ligos, buvo skiriamos masinės anti-stabligės serumo dozės (išaugintos arklio).

Sušvirkštus žirgų serumo baltymus gydytojo imuninė sistema atpažino kaip svetimus antigenus ir prieš arklių serumo baltymus susidarė antikūnai. Šie antikūnai prisijungia prie žirgų serumo baltymų cirkuliacijoje ir suformuoja cirkuliuojančius imuninius kompleksus (CIC). CIC įnešė į audinius ir aktyvavo komplemento sistemą, sukeldama audinių pažeidimus.

Serumo ligos simptomai pasireiškia nuo 7 iki 10 dienų po injekcijos. Pacientai kenčia nuo karščiavimo, limfmazgių padidėjimo, sąnarių skausmo ir patinimo. Serumo liga yra savaime ribojanti liga ir baigiasi, nes susidaro vis daugiau ir daugiau antikūnų ir imuniniai kompleksai pasireiškia esant antikūnų pertekliui.

Šiandien sergančių ligonių serume serga ligoniai, kurie į veną infuzuoja arklių serumą, kaip antilimfocitų antikūnų šaltinį, norint slopinti transplantato atmetimus.

Vaistų sukeltas serumo ligos:

Dauguma narkotikų yra prastos imunogeninės medžiagos, nes jos yra mažos molekulės, kurių molekulinė masė yra mažesnė nei du tūkstančiai. Tačiau vaistas gali veikti kaip hapenas, sujungdamas su audinio baltymu šeimininke ir sukeldamas imuninį atsaką prieš vaisto-šeimininko baltymų kompleksą.

Imuniniai kompleksai, kurių sudėtyje yra vaisto, nusėda ant smulkių kraujagyslių endotelio paviršių ir aktyvuoja klasikinį komplemento kelią, todėl imuninių kompleksų nusėdimo vietoje atsiranda vietinis uždegiminis atsakas. Imuninių kompleksų nusodinimas mažuose kraujagyslėse sukelia vaskulitą.

Mažų kraujagyslių vaskulitas inkstų glomeruliuose sukelia RBC ir albumino šlapimą. Taip pat atsiranda odos purpura (lotyniškas žodis violetiniam) dėl kraujavimo iš odos kraujagyslių. Maži odos kraujagyslės užsikimšę kraujo krešuliais. Odos biopsija rodo IgG ir C3 nusėdimą aplink mažus kraujagysles.

Šiandien dažniausios serumo ligos priežastys yra antibiotikai, ypač penicilinas ir jo dariniai. Penicilinas veikia kaip hapenas. Haptenic penicilinas prisijungia prie šeimininkų baltymų ir sukelia greitą ir stiprų antikūnų susidarymą, o tai savo ruožtu sukelia III tipo padidėjusio jautrumo reakciją. Kiti vaistai, sukeliantys serumo ligas, yra sulfonamidai, tiouracilai, hidantoinai, p-aminosalicilo rūgštis, fenilbutazonas, tiazidai ir streptomicinas. Be to, svetimkūniai ir kraujo produktai gali sukelti serumo ligą.

Padidėjęs jautrumas pneumonitas (išorinis alerginis aiveolitas; EAA):

Padidėjęs jautrumas pneumonitas (HP) yra imunologiškai tarpinis plaučių parenchimos uždegimas. Dėl pakartotinio įvairių organinių dulkių ir kitų medžiagų įkvėpimo yra paveiktos alveolinės sienos ir galiniai kvėpavimo takai. Ūkininko plaučių etiologiniais veiksniais dalyvauja keletas agentų. Daugeliu atvejų HP susiduria su termofiliniais aktinomyces. „Pelėsių“ šienas, silosas, grūdai ir naminiai paukščiai yra įprasti priežastiniai veiksniai.

Daugumos nukentėjusių asmenų serumai nusodina antikūnus nuo pelėsių šieno ekstraktų ir šis atradimas rodo III tipo medijuotą reakciją. (Įkvėpus antigeną, imuniniai kompleksai susidaro lokaliai plaučiuose.) Tačiau yra daug įrodymų, rodančių, kad HP ląstelių tarpininkaujami mechanizmai taip pat vaidina svarbų vaidmenį. Plaučių biopsija neparodo vaskulito savybių, imuninio komplekso sukeltos uždegimo.

Ankstyvai HP reakcijai būdingi padidėję polimorfiniai leukocitai alveoliuose ir mažuose kvėpavimo takuose. Vėliau mononuklidinės ląstelės įsiskverbia į plaučius ir sudaro granulomas, kurios rodo, kad atsiranda klasikinis uždelsto tipo padidėjusio jautrumo reakcija dėl pakartotinio antigenų įkvėpimo.

„Serumo nuosėdų“ tyrimas prieš įtariamus antigenus yra svarbus diagnostinis tyrimas. Veiksmingas gydymas priklauso nuo antigeno identifikavimo ir vengimo.

Imuninis kompleksinis formavimasis autoimuninių sutrikimų metu:

Autoimuniniuose sutrikimuose nuolat auga auto-antikūnai (dėl nuolatinio auto-antigeninio stimulo). Todėl susidaro daugiau imuninių kompleksų, o kompleksų nusodinimas audiniuose yra atsakingas už vieną iš svarbių autoimuninių sutrikimų komplikacijų.

Sisteminė raudonoji vilkligė (SLE):

Sisteminė raudonoji vilkligė yra multisisteminė autoimuninė liga, susijusi su daugeliu imunologinių sutrikimų. Manoma, kad SLE susidarę imuniniai kompleksai atlieka svarbų vaidmenį SLE patofiziologijoje. SLE sistemoje padidėja cirkuliuojančio imuninio komplekso lygis. Kadangi komplemento komponentai naudojami, serumo komplemento lygis sumažėja.

Inkstų įtraukimas yra dažnas ir rimtas SLE bruožas. Septyniasdešimt penkių procentų SLE sergančių pacientų yra nefritas. Imuninis kompleksas kaupiasi inkstų glomeruliuose ir sukelia glomerulonefritą. Imuninio komplekso glomerulonefrito bruožas yra „granuliuotas (vienkartinis nelygus) imuninių kompleksų išvaizda ant pagrindo membranos“.

Be nuolatinio imuninių kompleksų susidarymo, makrofagų kepenų ir blužnies defektų klirensas taip pat gali būti atsakingas už padidėjusį cirkuliuojančių imuninių kompleksų lygį ir dėl to atsiradusį audinių nusodinimą SLE.

Imuninis kompleksinis susidarymas infekcijų metu:

Kai kurios bakterinės, virusinės ir parazitinės infekcijos sukelia nuolatinę antikūnų gamybą. Tai savo ruožtu lemia padidėjusį cirkuliuojančių imuninių kompleksų (infekcinio agento-antikūno komplekso) susidarymą. Šie kompleksai gali nusėsti audiniuose ir pakenkti šeimininkų audiniams.

Mikrobiniai antigenai, paprastai dalyvaujantys cirkuliuojančiame imuninio komplekso formavime, yra:

i. Streptococcus pyogenes (A grupės streptokokas)

ii. Mycobacterium leprae

iii. Treponema pallidum

iv. Plasmodium rūšys

v. Trypanasoma rūšys

vi. Epstien-Barr virusas

vii. B hepatito virusas

viii. Hemoraginis dengės virusas.

Ūmus poststreptokokinis glomerulonefritas:

Ūmus po streptokokinio glomerulonefrito pasireiškia ryklės ar odos infekcijos (pvz., Niežai) su vienu iš nefritogeninių AP grupės hemolizinės streptokokų padermių. Inkstų biopsija atskleidžia „difuzinę, endokapiliarinę proliferacinę glomerulonefritą“. Glomeruliai infiltruojami polimorfais ir monocitais. Imunofluorescencinė mikroskopija atskleidžia IgG ir C3 nuosėdas. Tiksli antigeno antikūnų sistemos prigimtis nėra žinoma. Labiausiai tikėtina, kad antigenas yra gautas iš A grupės streptokokų.

Ūminis bakterinis endokarditas:

Po ūmaus ūminio bakterinio endokardito bakterijos ilgą laiką gyvena ant širdies vožtuvų. Todėl imuninė sistema yra stimuliuojama ilgiau, kad susidarytų antikūnai prieš bakterijas. Bakterijų-antikūnų kompleksai yra įstrigę glomeruliuose ir sukelia glomerulonefritą.

Maliarija:

Lėtinės ar kartotinės Plasmodium falciparum sukeliamos maliarijos infekcijos gali sukelti maliarijos parazitų-antikūnų kompleksų nusodinimą inkstuose. Dėl to glomerulonefritas gali sukelti būklę, vadinamą nefroziniu sindromu.

Bendrieji imuninės kompleksinės tarpininkaujančių ligų gydymo principai:

1. uždegiminių reakcijų mažinimas:

Priešuždegiminiai vaistai (pvz., Aspirinas), nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (pvz., Indometacinas) ir kortikosteroidai naudojami uždegiminėms reakcijoms sumažinti.

2. Imuninės reakcijos slopinimas:

Kortikosteroidai ir citotoksiniai imunosupresiniai vaistai (pvz., Ciklofosfamidas, metotreksatas, azatioprinelis yra naudojami autoimuniniams atsakams slopinti. Tačiau toksinis poveikis, atsirandantis dėl imunosupresinių vaistų ir infekcijų, kurios atsiranda dėl imunosupresijos, patiria daugiau komplikacijų pacientui.

3. Kraujotakos imuniniai kompleksai (plazmaferezė):

Paciento kraujas pašalinamas ir centrifuguojamas. Supernatantinė plazma (kurioje yra imuninių kompleksų ir antikūnų) yra išmestas ir ląstelinis komponentas pakartotinai įsilieja į tą patį pacientą. Taigi sumažėja cirkuliuojančių imuninių kompleksų, atsakingų už ligą, kiekis.

Plazmaferezė palengvina simptomus tik trumpiau. Tačiau pats autoimuninis procesas nėra sprendžiamas plazmaferezės būdu. Todėl anksčiau pasireiškia simptomai ir požymiai, todėl pacientui gali prireikti pakartotinės plazmosferezės.