Žmogaus kaulų čiulpų kaklelio (T) limfocitai - paaiškinta (su skaičiais)
T limfocitai išsivysto iš kaulų čiulpų kraujodaros kamieninių ląstelių. Iš kaulų čiulpų į kraujotaką išsiskiriančios progenitorinės T ląstelės yra nesubrendusios T ląstelės.
Tada giminės ląstelės patenka į organą, vadinamą tymus. Tolesnis T ląstelių brendimas atsiranda nuo tymų.
T ląstelių pogrupiai (pagalbinės T ląstelės ir citotoksinės T ląstelės):
Tarp T ląstelių yra dvi funkciniu požiūriu skirtingos populiacijos ir kiekviena populiacija turi savo paviršiaus žymenis. Šios T ląstelių pogrupiai taip pat vadinami T ląstelių pogrupiais.
1. T ląstelės, ekspresuojančios baltymų molekules, vadinamas CD4, jų ląstelių membranose vadinamos pagalbinėmis T ląstelėmis ( TH ląstelės / CD4 + T ląstelės; CD2 + CD3 + CD4 + CD8 - ląstelės). TH ląstelės skatina kitų ląstelių tipų, tokių kaip B ląstelės, Tc ląstelės ir makrofagai, imunologines funkcijas.
2. T ląstelės, ekspresuojančios CD8 baltymų molekules jų ląstelių membranose, yra vadinamos citotoksinėmis T limfocitomis arba citolitiniais T limfocitais (Tc ląstelės arba CTL; CD2 + CD3 + CD8 + CD4 - ląstelės). Tc ląstelės vaidina svarbų vaidmenį nužudant virusais užkrėstas ląsteles, vėžio ląsteles ir transplantuotų organų ląsteles.
12.1 pav.
T limfocitus gamina kaulų čiulpuose esančios kraujo kamieninės ląstelės. Iš kaulų čiulpų išleidžiami T limfocitai nėra brandūs T limfocitai ir vadinami progenitoriniais T limfocitais. Progenitoriniai T limfocitai patenka į tymus, kur baigėsi T limfocitų vystymasis. Į telmį patekusi progenitorinė T ląstelė savo ląstelių paviršiuje (ir taip vadinama dvigubomis neigiamomis ląstelėmis; CD4 - CD8 - ) neparodo CD4 ir CDS molekulių.
Keičiantis ląstelei, jos paviršiuje atsiranda tiek CD4, tiek CDS molekulės (taigi ląstelė vadinama dvigubos teigiamos ląstelės; CD4 + CD8 + ). Kai ląstelė išsivysto toliau, ląstelė išjungia CD4 arba CDS molekulės ekspresiją ir ekspresuoja bet kurią iš ląstelių paviršiaus molekulių (taigi vadinama viena teigiama ląstelė; CD4 + CD8 - arba CD4 - CD8 + ). Brandžios, vienintelės teigiamos T ląstelės iš kraujo apytakos išsiskiria iš kraujagyslių
Apie 70 proc. Žmogaus ląstelių yra pagalbinė T (taip pat vadinamos C04 + T) ląstelėmis ir 25 proc. Yra citotoksinės T (taip pat vadinamos CD8 + T) ląstelėmis. Apie 4 proc. T ląstelių savo ląstelių membranose neišreiškia nei CD4, nei CDS molekulių. Šios CD4 + CD8 - T ląstelės vadinamos dvigubais neigiamais T limfocitais. Jie išreiškia skirtingą T ląstelių receptorių formą, susidedančią iš γ ir δ polipeptidų. Likę 1 proc. T ląstelių ekspresuoja tiek CD4, tiek CDS molekules ir vadinami dvigubais teigiamais T ląstelėmis (CD4 + CD8 + ). Dvigubų teigiamų T ląstelių ir dvigubų neigiamų T ląstelių funkcijos nėra žinomos.
T ląstelių receptoriai (TCR):
Imuninio atsako sėkmė priklauso nuo nepaprasto limfocitų gebėjimo atpažinti į šeimininką patekusius antigenus. Tai, kaip T ląstelės ir B ląstelės atpažįsta antigenus, yra skirtingos. T limfocitai tiesiogiai nepripažįsta antigenų. T ląstelei reikia kitos ląstelės (vadinamos antigeną pateikiančios ląstelės-APC), kad antigenas būtų tinkama forma T ląstelei.
(Kita vertus, B ląstelės nereikalauja, kad antigeną pateikiančios ląstelės jiems pateiktų antigeną. B ląstelės tiesiogiai jungiasi prie antigenų per jų paviršiaus imunoglobulino receptorius. Beje, pati B ląstelė veikia kaip pagalbinė T ląstelė APC).
T ląstelių citoplazminės membranos T ląstelių receptoriai (TCR) yra mažiausiai aštuonių polipeptidinių grandinių kompleksas (12.2 pav.). TCR α ir β polipeptidų grandinės prisijungia prie APC pateikto antigeninio peptido. Kitos šešios TCR grandinės yra vadinamos CD3 kompleksu. CD3 kompleksas dalyvauja TCR-antigeno derinio signalo transdukcijoje į T ląstelę. Intraceluliniai signalai sukelia T ląstelių aktyvaciją.
TCR α ir β grandinės yra trans-membraninės polipeptidinės grandinės, pritvirtintos prie T ląstelių membranos. Kiekvienoje grandinėje yra trys regionai, vadinami ekstraląsteliniu regionu, trans-membranos regionu ir intraceluliniu regionu (arba citoplazminės uodegos). Kiekvienos grandinės ekstraląstelinė dalis yra sulenkta į du domenus (panašius į imunoglobulino domenus), vadinamą kintamu domenu ir pastoviu domenu. Kintamasis domenas grandinėje vadinamas Vα domenu ir kintamasis domenas P grandinėje vadinamas Vβ domenu.
Α grandinės konstanta sritis yra vadinama Ca, o pastovus P grandinės domenas vadinamas Cp. Panašiai kaip kintamasis imunoglobulino molekulės regionas, kintamasis TCR regionas turi tris hiper variabilius regionus (lygiaverčius antikūnų CDR). Α ir β grandinės yra sujungtos su kiekviena disulfidinėmis jungtimis tarp jų pastovios srities sekų.
12.2 pav.
T ląstelių receptorių. T ląstelių T ląstelių receptoriai yra aštuonių polipeptidinių grandinių kompleksas. Α ir β grandinių ekstraląstelinės dalys yra sulankstomos į domenus, žinomus kaip kintamuosius domenus (Vα ir Vβ) ir pastovius domenus (Cα ir Cβ).
Kintamieji domenai α ir β grandinėse prisijungia prie MHC II klasės antigenų peptido komplekso antigenų pateikimo ląstelėje. Likusieji 3 polipeptidų rinkiniai kartu sudaro CD3 kompleksą. Yra du ξξ (zeta) grandinės homodimeriai, du γɛ (gama ir epsilonas) heterodimeriai ir du e5 (epsilon ir delta) grandinės heterodimeriai.
CDS grandinių citoplazminiuose domenuose yra vienas ar daugiau imuninių receptorių tirozino pagrindu aktyvavimo motyvų (ITAM). CDS kompleksas konvertuoja antigenų atpažinimą a ir p grandinėmis į transmembraninius signalus
TCR α ir β grandinių amino terminalas (ty kintamasis domenas), kuris jungiasi prie antigeno, yra polimorfinis. Todėl yra daug skirtingų α ir β grandinių formų. Vėlgi skirtingi α ir β grandinių deriniai lemia skirtingų TCR formavimąsi. Kiekvienas TCR gali susieti tik su konkrečiu antigenu. Kadangi yra daug TCR formų, imuninė sistema turi TCR daugeliui skirtingų antigenų.
CDS kompleksas susideda iš 3 porų polipeptidinių grandinių [eta (zeta) grandinės homodimerių, γma (gama ir epsilono) grandinės heterodimių ir e6 (epsilon ir delta) grandinės heterodimerių]. Ilgose CDS grandinių citoplazminėse uodegose yra bendra seka, imunoreceptoriaus tirozino pagrindu aktyvavimo motyvas (IT AM). IT AM svetainė sąveikauja su tirozino likučiais ir atlieka svarbų vaidmenį signalo perdavimo procese.
T ląstelių aktyvinimas ir T ląstelių funkcijos:
Beveik bet kurioje kūno ląstelėje T ląstelė gali veikti kaip antigeną pateikianti ląstelė (APC). Tačiau tam tikri ląstelių tipai (makrofagai, dendritinės ląstelės, Langerano ląstelės ir B ląstelės) yra specialiai priimti šiam tikslui ir yra vadinami profesionaliais APC.
Bakterijų arba viruso antigeno peptido fragmentas yra kompleksuotas į baltymų molekulę APC, vadinamą pagrindine histocompatibilumo komplekso (MHC) molekule. MHC molekulės-antigeno peptido kompleksas yra gabenamas į ląstelių membraną ir ekspresuojamas APC ląstelių membranoje. TCR (T ląstelėje) jungiasi prie MHC antigeno peptido komplekso (APC paviršiuje) ir šis surišimas aktyvuoja T ląstelę.
i. Pagalbinės T ląstelės aktyvuojamos prisijungus prie MHC II klasės antigenų komplekso, kurį pateikia profesionalūs APC (pvz., Makrofagai, dendritinės ląstelės ir B ląstelės).
ii. Citotoksinės T ląstelės aktyvuojamos prisijungus prie MHC I klasės antigeno komplekso, kurį pateikia viruso infekuotos ląstelės arba vėžio ląstelės.
„Helper T H Cell“ aktyvinimas:
Padedančiųjų T ląstelių aktyvavimui reikia bent dviejų signalų (12.3 pav.):
a. T-ląstelės T-ląstelės (TCR) prisijungimas su MHC klasės Il-antigenų kompleksu (esantis APC) suteikia pirmąjį signalą:
i. TCR (TH ląstelės) α ir β grandinės prisijungia prie antigeno MHC 11 klasės antigeno komplekse ir
ii. T4 ląstelės CD4 molekulė prisijungia prie II klasės MHC molekulės β2 domeno.
b. Manoma, kad antrasis signalas (vadinamasis co-stimuliacinis signalas) yra atskiro baltymo molekulės prisijungimas prie TH ląstelės su baltymų molekule APC. CD28 yra paviršinio baltymo molekulė T H ląstelėje. B7 yra paviršiaus baltymų molekulė APC. Sujungimas tarp CD28 T H ląstelėje ir B7 ant APC pateikia antrąjį signalą T H ląstelei. Kiti TH ląstelės ir APC paviršiniai baltymai taip pat gali tarpininkauti TH ląstelės bendrai stimuliacijai.
Aktyvavus du signalus, T H ląstelė pradeda išskirti citokiną, vadinamą interleukinu-2 (IL-2), ir taip pat ekspresuoja lL-2 receptorius (1L-2R) ant jo paviršiaus. LL-2 ir l-2 receptoriai yra būtini aktyvuotos TH ląstelės proliferacijai ir diferenciacijai. lH-2, kurį išskiria T H ląstelė, prisijungia prie to paties TH ląstelės IL-2 receptoriaus, kuris jį išskyrė (reiškinys, vadinamas autokrininiu poveikiu). Aktyvuota T ląstelė dalijasi nuo 2 iki 3 kartų per dieną apie 4–5 dienas, todėl susidaro daug ląstelių; kai kurios dukterinės ląstelės diferencijuojasi į efektorinius T H ląsteles, o kitos skiriasi į atminties T H ląsteles.
Efektoriaus T H ląstelės turi trumpą gyvenimo trukmę (kelias dienas iki kelių savaičių). Efektoriaus T H ląstelėse taip pat yra kelios kitos paviršiaus molekulės (pvz., CD25, CD28, CD29, CD40L, II klasės MHC molekulės ir transferritino receptoriai). Manoma, kad atminties T H ląstelės gyvena ilgiau.
12.3A ir B brėžiniai: pagalbinė T limfocitų aktyvacija.
(A) Susiejimas tarp paviršiaus molekulių T H ląstelėje ir APC TH ląstelių aktyvinimo metu. TCR α ir β grandinių Vα ir Vβ domenų kintamieji regionai jungiasi su APC pateiktu MHC II klasės antigeno peptido kompleksu. CD3 komplekso polipeptidinės grandinės konvertuoja antigeno atpažinimą α ir β grandinėmis į trans-membraninius signalus. TH ląstelės CD4 grandinė prisijungia prie II klasės MHC molekulės β2 domeno. Bendro stimuliavimo signalas TH ląstelių aktyvavimui yra užtikrinamas CD28 molekulės prisijungimu prie TH ląstelės su B7 molekule APC.
Be šių surišimų, TH ląstelėje ir APC gali dalyvauti ir kitos paviršinės molekulės TH ląstelių aktyvavime. (B) TH ląstelių aktyvinimas ir interleukinas-1. Susiejimai tarp TH ląstelės ir APC sukelia APC sekreciją IL-1. IL-1 veikia IL-1 išskiriantį APC (vadinamą autokrininiu poveikiu) ir šalia esančioje T H ląstelėje (žinomas kaip parakrininis poveikis).
IL-1 autokrininis poveikis padidina MHC molekulių ir adhezijos molekulių paviršiaus ekspresiją APC. IL-1 parakrininis poveikis TH ląstelei padidina IL-2 receptorių ekspresiją T H ląstelėje ir padidina T - ląstelės IL-2 sekreciją
Interleukin-I ir T H ląstelių aktyvinimas:
T - ląstelės ir APC ryšys tarp ląstelių-ląstelių sukelia TH ląstelės aktyvavimą. Tuo pačiu metu ryšys su ląstelėmis-ląstelėmis taip pat lemia citokino, vadinamo interleukinu-1 (IL-1), sekreciją. Atrodo, kad IL-1 turi autokrininę (IL-1 išskiriančio APC) ir paracrino (netoliese esančių T H ląstelių) poveikį.
IL-1 autokrininis poveikis padidina MHC molekulių ir įvairių adhezijos molekulių paviršiaus ekspresiją APC, kuris padeda stipriau kontaktuoti su ląstelėmis tarp APC ir TH ląstelių. Taigi IL-1 padeda geriau parodyti antigeną T H ląstelei. IL-1 taip pat veikia netoliese esančią TH ląstelę ir skatina IL-2 sekreciją ir IL-2 receptorių ekspresiją T H ląstelėje. Taigi IL-1 taip pat padeda aktyvuoti TH ląstelę (12.3 pav.).
Kiti du citokinai, naviko nekrozės faktorius (TNF) ir interleukinas-6 (IL-6), išskirti APC, taip pat sinergizuojasi su IL-1 ir padeda TH ląstelių proliferacijai. [Taigi, T - ląstelės ir APC ryšys tarp ląstelių-ląstelių turi dvikrypčius efektus (ty TH ląstelė yra aktyvuojama APC; tuo pačiu metu TH ląstelė sukelia APC išskirti citokinus, tokius kaip IL-1)].
Aktyvintų T H elementų funkcijos:
Efektoriaus T H ląstelės išskiria daug citokinų ir citokinai veikia daugeliui ląstelių tipų.
Efektorinių T H ląstelių citokinai atlieka šias pagrindines funkcijas:
1. T C ląstelių aktyvavimas ir proliferacija.
2. Padėti B ląstelių aktyvavimui gaminant plazmos ląsteles, kurios išskiria antikūnus.
3. Reguliuokite monocitų-makrofagų ir kitų imuninės sistemos ląstelių veiklą.
Virgin T H limfocitai yra ramioje būsenoje ir jų gebėjimas išskirti citokiną yra labai ribotas. Atkuriamojo TH ląstelės susiejimas su MHC klasės Il antigeno kompleksu APC inicijuoja TH ląstelės aktyvavimą. Aktyvuota TH ląstelė daug kartų padalina, kad susidarytų efektorinės T H ląstelės ir atminties T H ląstelės. Efektoriaus T H ląstelės gali patekti į bet kurį iš dviejų pogrupių, vadinamų T H l pogrupiu arba T H2 pogrupiu. T Hl ir T H2 pogrupių gaminami citokinai yra skirtingi, todėl jų imuninės funkcijos taip pat skiriasi.
T H 1 langeliai:
T H1 ląstelės gamina IL-2, interferono gama (IFNγ) ir naviko nekrozės faktorių P (TNPP) (12.1 lentelė).
i. Šie limfinai suaktyvina makrofagus ir kitus fagocitus, dėl kurių padidėja fagocitozė ir intrakelinis mikrobų žudymas.
ii. IFNγ sukelia B ląstelių imunoglobulino klasės perjungimą, kad gautų IgGl antikūnų poklasį. IgGl gali stipriai prisijungti prie makrofagų Fc receptorių (IgG), kad būtų padidintas opsonizavimas ir vėlesnis mikrobų žudymas mikrobais.
iii. T - ląstelių išskiriama IL-2 padeda aktyvinti citotoksines T ląsteles.
iv. Be IL-2, TH ląstelė taip pat išskiria daug kitų citokinų, kurie veikia B ląsteles, makrofagus ir kitus ląstelių tipus.
T H 2 langeliai:
T H 2 ląstelės gamina citokinus, kurie paprastai dalyvauja veikloje prieš didelius, daugiakanalius parazitus, tokius kaip helmintai, kurie yra pernelyg dideli, kad juos būtų galima užkrėsti makrofagais. TH l ląstelės išskiria interleukiną-4 (IL-4), interleukiną-5 (IL-5), interleukiną-6 (IL-6), interleukiną-10 (IL-10) ir inteleukiną-13 (IL-13) (12.1 lentelė).
i. T H 2 ląstelių kilmės citokinai chemo pritraukia B ląsteles, stiebines ląsteles, bazofilus ir eozinofilus ir taip pat skatina šių ląstelių augimą ir diferenciaciją vietoje, kur yra parazitas.
ii. LL-4 taip pat skatina B ląstelių klasę pereiti prie IgE. IgE jungiasi su Fc receptoriais (IgE) ant stiebo ląstelių ir eozinofilų ir skatina šias ląsteles išleisti jų ląstelių turinį. Išlaisvintas ląstelių kiekis elnių ląstelėse ir eozinofiluose veikia prieš parazitus.
Citotoksinė ląstelių aktyvacija:
Citotoksinės T (T c ) ląstelės arba citolitinės T limfocitai (CTL) yra CD8 + T ląstelės ir jie atlieka svarbų vaidmenį apsaugant nuo virusinių infekcijų. Virusinės infekuotos ląstelės viruso antigenus pateikia kartu su užkrėstos ląstelės paviršiaus MHC I klasės molekulėmis. TC ląstelių susiejimas su MHC klasės I-viruso antigeno kompleksu AFC ląstelių membranoje inicijuoja TH aktyvavimą. T C ląstelių aktyvavimui reikalingi du svarbūs signalai (12.4 pav.).
T C ląstelės TCR prisijungimas prie MHC klasės I viruso antigeno komplekso ant viruso užkrėstos ląstelės paviršiaus suteikia pirmąjį signalą.
i. Tc ląstelės TCR α ir β grandinių kintamieji regionai (Vα ir Vβ) jungiasi prie viruso antigeno MHC klasės 1-viruso antigeno komplekse ir
ii. CD8 molekulė T C ląstelėje prisijungia prie MHC 1 klasės molekulės α 3 domeno.
Pirmasis signalas sukelia l-2 receptorių ekspresiją T C ląstelių paviršiuje.
Antrąjį signalą teikia citokinų IL-2, kurį išskiria netoliese aktyvuota T C ląstelė. (T C ląstelės paprastai negamina pakankamai IL-2, kad paskatintų savo proliferaciją). Aktyvios T C ląstelės pagamintas IL-2 prisijungia prie T- C ląstelių IL-2 receptorių ir padeda aktyvuoti ir proliferuoti T C ląstelę.
Trečiasis signalas T C ląstelių aktyvacijai gali būti užtikrintas CD28 (T C ląstelėje) ir B7 molekulės (viruso užkrėstos ląstelės) sąveika.
Citotoksinės T ląstelių funkcijos:
1. Viruso infekuotos ląstelės sunaikinimas, dėl kurio virusas pašalinamas iš šeimininko.
Fig. 12.4A ir B: citotoksinis T ląstelių aktyvinimas.
(A) Pririšimas tarp TCR ir MHC klasės l-viruso antigeno peptido komplekso APC.
TCR Vα ir Vβ grandinių kintamieji regionai prisijungia prie MHO klasės l-viruso antigeno peptido komplekso tikslinėje ląstelėje (kuri veikia kaip APC). Po šio prisijungimo CD3 kompleksas siunčia transmembraninį signalą į Tc ląstelę, dėl kurios aktyvuojasi Tc ląstelė. CDS polipeptidas Tc jungiasi prie MHC I klasės molekulės α3 domeno ir (B) T - ląstelės išskiriama IL-2 padeda T - ląstelės aktyvacijai. Aktyvuotos T C ląstelės išskiria IL-2. IL-2 prisijungia prie T-ląstelių IL-2 receptorių ir padeda aktyvuoti Tc ląstelę. Aktyvuota T C ląstelė lizuoja tikslinę ląstelę, kuri antigeną pristatė Tc ląstelei
2. Vėžinių ląstelių sunaikinimas, kuris savo ląstelių paviršiuje gali išskirti specifinius naviko antigenus.
3. Persodinto organo ląstelių naikinimas nuo nesusijusių donorų.
Kaip T ląstelės (CTL) sunaikina tikslines ląsteles?
Toliau išvardytų įvykių seka lemia tikslinių ląstelių (pvz., Viruso infekuotų ląstelių, vėžio ląstelių ir transplantuotų organų ląstelių) sunaikinimą CTL.
TCR (CTL ląstelės) sujungimas su MHC I klasės antigenų peptido kompleksu (tikslinėje ląstelėje) suteikia signalą, reikalingą CTL veikimui prieš tikslinę ląstelę pradėti.
↓
Integrino receptorių molekulė LFA-1 (ant CTL ląstelės) prisijungia prie ląstelių ląstelių adhezijos molekulės (ICAM) tikslinėje ląstelėje; ir sudaro CTL-tikslinės ląstelės konjugatą.
↓
CTL išskiria granules per tikslinę ląstelę. Granulėse yra fermentų perforino ir granzimų.
1. Perforinas yra 534 aminorūgščių baltymas. Perforinas turi ribotą sekos homologiją su porų formavimo komplemento C6, C7, C8 ir C9. Perforino molekulės įterpia ir polimerizuojasi tikslinės ląstelės membranoje mechanizmu, panašiu į C9. Maždaug 20 perforino molekulių polimerizuojasi, kad susidarytų vamzdinė skylė (apie 16 nm pločio) tikslinės ląstelės membranoje. Per poras intraceluliniai baltymai ir tikslinių ląstelių jonai nuteka. Galiausiai tikslinės lizės išsiskiria osmosiniu poveikiu.
2. CTL granulėse taip pat yra serino proteazių, žinomų kaip granzimai, šeima. Kaip paaiškinta aukščiau, perforinai perforuoja skyles tikslinės ląstelės membranoje. Vėliau granzyme B patenka į tikslinę ląstelę per perforino poras. Tikslinėje ląstelėje granzimo B aktyvina kaspazes tikslinėje ląstelėje. Kaspazės, savo ruožtu, sukelia branduolinę žalą ir sukelia ląstelės apoptotinę mirtį (12.5 pav.).
3. Be perforino ir granzimo medijuojamo tikslinės ląstelės naikinimo, CTL taip pat naikina tikslinę ląstelę kitu mechanizmu. CTL aktyvinimas sukelia baltymų molekulių, vadinamų Fas ligandais (FasL), ekspresiją ant CTL paviršiaus. Fas baltymas yra transmembraninis baltymas tikslinės ląstelės membranoje.
„FasL“ (ant CTL) su Fas (tikslinėje ląstelėje) susiejimas suteikia tikslinės ląstelės mirties signalą; ir sukelia tikslinės ląstelės apoptozę, sukeldama tikslinės ląstelės mirtį (12.5 pav.). Abi granzimo ir FAS trajektorijos inicijuoja tikslinės ląstelės apoptotinės mirties kaspazės kaskadą.
Be tikslinių ląstelių DNR, viruso DNR, esanti tikslinėje ląstelėje, taip pat yra suskaidyta per tikslinę ląstelių mirtį, todėl virusas išsiskiria. Po to, kai įvyko mirtinas nukentėjimas, CTL nutolsta nuo užpultos tikslinės ląstelės ir ieško kitos tikslinės ląstelės.
Priedų molekulės, kurios stiprina T-ląstelės ir APC ryšį su ląstelėmis:
TCR sąveika T ląstelėje su MHC-antigeno peptidu APC paprastai yra silpna. Todėl reikia sustiprinti T ląstelės ir APC ryšį tarp ląstelių-ląstelių. Abiejų T ląstelių ir APC ląstelių sukibimo molekulės sustiprina T ląstelės ir APC ryšį tarp ląstelių-ląstelių (12.6 pav.).
12.5 pav. Įvairūs mechanizmai, kuriais citotoksinė ląstelė atakuoja tikslinę ląstelę.
MHC klasės l-antigeno peptido komplekso prisijungimas prie Tc ląstelės TK ląstelės aktyvuoja T C ląstelę. Aktyvuota T c ląstelė išskiria fermentus perforiną ir granzimą. Mechanizmas 1. Perforinas patenka į tikslinės ląstelės membraną. Daugelio perforino molekulių polimerizacija ant tikslinės ląstelės membranos lemia mažų porų susidarymą tikslinės ląstelės membranoje. Tikslinės ląstelės turinys nuteka per poras, todėl tikslinė ląstelė miršta. Mechanizmas 2.
Granzimo molekulės patenka į tikslinę ląstelę per perforinus sukurtas poras ir aktyvuoja kaspazes tikslinėje ląstelėje. Aktyvuotos kaspazės savo ruožtu lemia tikslinės ląstelės apoptotinę mirtį. Mechanizmas 3. Aktyvintas T c lubas išreiškia FasL (Fas ligandą) ant jo ląstelių membranos. Jei tikslinės ląstelės membrana ekspresuoja Fas molekules, FasL ant Tc ląstelės prisijungia prie Fas tikslinėje ląstelėje ir toks surišimas lemia tikslinės ląstelės apoptinį mirtį
T ląstelės išreiškia daugybę adhezijos molekulių, tokių kaip funkcinis antigeno-1 leukocitų antigenas (LFA-1, taip pat vadinamas CD11a / CD18) ir CD2. Šios adhezijos molekulės T ląstelėje jungiasi prie molekulių APC ir skatina ląstelių-ląstelių kontaktą. Adhezijos molekulių susiejimas tikriausiai inicijuoja T ląstelės ir APC sąveiką. Vėliau TCR prisijungia prie MHC-antigeno komplekso APC, todėl signalas perduodamas į T ląstelę. Todėl T ląstelė yra aktyvuota.
Aktyvuojant T ląstelę, laikinai padidėja pagalbinių molekulių ekspresija. Pagalbinė molekulių ekspresija padeda sąveikai tarp ląstelių. Kaip ir CD4 arba CDS molekulės, kai kurios pagalbinės molekulės taip pat gali veikti kaip signalų keitikliai T ląstelių aktyvavimui.
Priedų molekulės nesusiję su MHC-antigeno kompleksu. Priedų molekulių prisijungimas tarp T ląstelės ir APC nepriklauso nuo TCR ir MHC antigeno komplekso jungimosi.
Atminties T ląstelės:
Svarbus įgytos imuninės sistemos bruožas yra atmintis apie anksčiau į organizmą patekusius antigenus. Imuninis atsakas, pradėtas įvedant antigeną į šeimininką, vadinamas pirminiu imuniniu atsaku. Pirminio imuninio atsako metu T ir B ląstelės aktyvuojamos prieš konkretų antigeną. T ir B ląstelių aktyvavimas ir veiksmingo imuninio atsako susidarymas prieš antigeną užtrunka nuo 5 iki 7 dienų pirmojo antigeno patekimo metu.
12.6 paveikslas. Įvairių TH ląstelių ir APC paviršiaus molekulių ir T c ląstelės ir tikslinės ląstelės jungčių schema.
Sąsajos tarp paviršiaus molekulių stiprina ląstelių sąveiką ir veda prie signalų transdukcijos ir T H ląstelės arba T C ląstelės aktyvinimo
Tačiau antrojo ir vėlesnio panašaus antigeno įvedimo metu imuninė sistema nedelsdama identifikuoja antigeną ir pritvirtina ankstyvą ir veiksmingą imuninį atsaką (vadinamą antriniu imuniniu atsaku). Palyginus su atsakais per pirmąjį poveikį, atsakymai vėlesnėse ekspozicijose yra ankstyvi ir energingi. Imuninė sistema prisimena kiekvieną į organizmą patekusį antigeną (kaip policininkas, prisimindamas vagį, kurį jis užfiksavo vieną kartą).
Širdies T ląstelės, išlaisvintos iš čiulpų, yra ramioje būsenoje ir jos nesiskiria. Jei antigenai nesuaktyvina pirmojo T ląstelių, pirmoji T ląstelė miršta netrukus po to, kai jie išsiskiria nuo tymų. Atvirkščiai, jei pirmojo T ląstelė yra aktyvuota kontaktuojant su antigenu, T ląstelė daug kartų gyvena ir dalijasi. Kai kurios dukros ląstelės tampa efektorinėmis T ląstelėmis, o kitos dukros ląstelės tampa atminties T ląstelėmis. Efektoriaus T ląstelių funkcijos reikalingos nedelsiant veikti prieš antigeną, kuris jau yra šeimininke. Kadangi atminties T ląstelių funkcijos yra skirtos būsimiems susitikimams su panašiu antigenu, jei antigenas vėl patenka į šeimininką.
Kai aktyvinamasis stimulas (antigenas) pašalinamas, efektoriaus T ląstelių veikla sumažėja per kelias dienas.
Atminties T ląstelės turi ilgą tarnavimo laiką arba gali savarankiškai atsinaujinti, ir jos išlieka ilgus metus. Žmonėms po 30 metų vakcinacijos buvo nustatyti specifiniai antigenų atminties CTL.
Gryno T ląstelės savo paviršiuje išreiškia 205-220 kD izomerus, vadinamus CD45RA. Kadangi atminties T ląstelės savo paviršiuje išreiškia 180 kD izoformą, vadinamą CD45RO. Atminties T ląstelės taip pat išreiškia aukštus adhezijos molekulių kiekius.
Padėjėjų T ląstelių diferencijavimas į T H 1 ir T H 2 ląsteles:
Devintajame dešimtmetyje pelėse pastebėta, kad yra dviejų tipų pagalbinių T ląstelių, išskiriančių du skirtingus citokinų rinkinius. Viena klasė, vadinama TH l, gamino citokinus, kurie stimuliavo stiprų ląstelių imunitetą, bet silpnas antikūnų atsakas. Kita klasė, kuri vadinama priešingu poveikiu; T H2 ląstelių išskirti citokinai sukelia stiprų antikūnų atsaką, tačiau santykinai silpnas ląstelių atsakas.
Atrodo, kad T H l ir T H2 ląstelės yra gautos iš bendrų TH ląstelių. Toks diferencijavimas tikriausiai susijęs su tarpiniu etapu, vadinamu T H 0 ląstele, kuri gali išskirti tiek IFNy, tiek IL-4. Manoma, kad paskesnis TH 0 ląstelių diferencijavimas į THl arba TH2 priklauso nuo kitų citokinų (pvz., IL-4 arba IL-12) poveikio aplinkoje T H 0 ląstelėse.
Atrodo, kad TH l ląstelių išskirti citokinai vaidina svarbų vaidmenį CMI atsakuose, o Tpj2 ląstelių pagaminti citokinai, atrodo, vaidina svarbų vaidmenį humoraliniuose imuniniuose atsakuose.
i. T - 1 ląstelių pagamintas IL-2 ir IFNγ padidina makrofagų žudymo galią. Makrofagai savo ruožtu nužudo ląstelių ląsteles.
ii. Kita vertus, T - 2 ląstelių pagaminti IL-4, IL-5 ir IL-10 veikia daugiausia B ląstelėse ir sukelia antikūnų gamybą bei antikūnų klasės perjungimą. Taigi T2 citokinai daugiausia veikia prieš ekstraląstelinius mikrobus per antikūnus.
Kaip skiriasi T H 0 ląstelė?
Molekuliniai įvykiai, atsakingi už TH 0 ląstelių diferenciaciją į T1 arba T H2 ląsteles, nežinomi. Tačiau manoma, kad citokinai T H 0 ląstelių mikroaplinkoje yra pagrindiniai veiksniai, lemiantys T H 0 ląstelių diferenciaciją į T H1 arba fenotipus (12.7 pav.).
i. In vitro ir in vivo tyrimai parodė, kad IL-4 indukuoja TH 0 ląsteles diferencijuotis į T H2 ląsteles. Tačiau IL-4 šaltinis diferenciacijai nėra žinomas. Mišinių ląstelės gali būti IL-4 šaltinis TH 0 ląstelių diferenciacijai.
ii. T H 0 ląstelių diferencijavimui į T H 1 ląsteles reikia IFNγ. IFNγ šaltiniui siūlomi šie įvykiai:
Intracelulinės bakterijos (pvz., Leishmania major, Mycobacterium leprae) stimuliuoja makrofagus ir stimuliuojamus makrofagus išskiria IL-12.
↓
IL-12 veikia NK ląsteles ir NK ląstelės savo ruožtu išskiria IFNγ.
↓
Manoma, kad NK ląstelių išskiriamas IFNγ ir IL-12 veikia T H0 ląsteles ir veda prie T H 0 ląstelių diferenciacijos į T H1 ląsteles.
Be to, kai TH 0 ląstelės diferencijuojasi į T H1 ląsteles, yra susijęs T2 citokinų sekrecijos slopinimas. Panašiai, kai TH 0 ląstelės diferencijuoja T H2 ląsteles, yra susijęs T1 citokinų sekrecijos slopinimas.
12.7 pav. TH ląstelės diferenciacija į T H1 ląstelę arba T H2 ląstelę.
Manoma, kad TH 0 ląstelės mikroaplinka yra atsakinga už TH 0 ląstelės diferenciaciją į T H1 arba T H2 ląsteles. Makrofagų ląstelėse esančios bakterijos stimuliuoja makrofagus išskirti IL-12. IL-12 veikia NK ląstelę, o NK ląstelė savo ruožtu išskiria IFNγ. IFNy mikroaplinkoje yra atsakingas už T H 0 ląstelės diferenciaciją į T H1 ląstelę. Kita vertus, IL-4 buvimas mikroaplinkoje lemia TH 0 ląstelės diferenciaciją į T H2 ląstelę
i. Taigi IFNγ ne tik skatina ląstelių diferencijavimą, bet taip pat užkerta kelią T1 ląstelių vystymuisi (slopindamas IL-4 sekreciją).
ii. IL-4 ne tik skatina Th2 ląstelių diferenciaciją, bet taip pat užkerta kelią T1 ląstelių vystymuisi (slopindamas IL-2 ir IFNγ gamybą).
Toks poliarizacijos imuninis atsakas į T H1 arba T H2 atsiranda ypač lėtinėse parazitinėse infekcijose.
1 pavyzdys:
T H 1 dominuojantis imuninis atsakas matomas pelių kamiene, užsikrėtusiame „Leishmania major“. L. major yra intracelulinis parazitas. L.major gyvena makrofaguose ir sukelia makrofagus išskirti IL-12. IL-12 skatina TH 1 atsaką prieš L. major. T H 1 ląstelių išskirti limfinai aktyvuoja makrofagus, kad nužudytų ląstelių ląstelių parazitą. Priešingai, yra nedaug pelių padermių, kurios negali nužudyti L. major.
Šiuose pelių padermėse L. pagrindinė infekcija sukelia T 2 tipo imuninį atsaką. T H 2 atsakas daugiausia sukelia antikūnų gamybą; tačiau antikūnai yra neveiksmingi prieš ląstelių organizmus. Kadangi šie pelių kamienai nesukuria TH 1 atsako, makrofagai nėra aktyvuoti (dėl T1 citokinų nebuvimo). Todėl L. pagrindiniai padaugina ir nužudo peles.
Todėl, norint apsaugoti nuo L. pagrindinės infekcijos, būtinas T H 1 atsako vystymasis.
2 pavyzdys:
Yra dvi pagrindinės raupsų formos (kurias sukelia bakterijos Mycobacterium leprae), vadinamos tuberkuliozės raupsai (mažiau agresyvi forma, kur infekcija kontroliuojama makrofagais) ir lepromatinė lepra (sunkesnė raupsų forma, kur infekcija nekontroliuojama). Siūloma, kad T H ląstelių skatinimas į T H1 arba atsakingas už šių dviejų ekstremalių raupsų formų vystymąsi. T H 1 atsako raida apima infekciją ir žmogui išsivysto lepra. Kadangi atsako raida sukelia makrofagų nesugebėjimą nužudyti bakterijų; ir tai lemia bakterijų sklaidą daugelyje kūno dalių ir lepromatinės raupsų vystymąsi.
Išskyrus lėtines infekcijas, T H 1 sukeltas atsakas randamas eksperimentinėse autoimuninėse ligose. T H 1 atsakas tikriausiai yra atsakingas už audinių pažeidimus eksperimentinėse autoimuninėse ligose.
i. T1 atsakai yra susiję su NOD pelių, sergančių cukriniu diabetu, inbredine paderme. Yra įrodymų, kad TH 2 atsako indukcija šiose pelėse gali apsaugoti juos nuo diabeto. IL-4 injekcija NOD pelėse neleidžia arba lėtina diabeto atsiradimą. Nustatyta, kad alerginėse ligose dominuoja T 2 atsakai.
Palyginti su IFNy gaminančiais T ląstelių klonais, didesnė IL-4 gaminančių T ląstelių klonų dalis buvo išskirta iš periferinių kraujo pacientų, sergančių atopinėmis odos ir plaučių ligomis. manoma, kad citokinai IL-4 ir IL-5 yra atsakingi už šių ligų patofiziologiją, nes IL-4 ir IL-5 atitinkamai padidina IgE sintezę ir padidina eozinofilų gamybą.
T ląstelių imuninių atsakų reguliavimas:
Pašalinus antigeną, tolesnė efektorinių T ląstelių funkcija nebėra naudinga šeimininkui.
T ląstelių funkcijos nutraukimo mechanizmas nėra visiškai žinomas. CTLA-4 yra T ląstelių paviršiaus molekulė. Manoma, kad CTLA-4 veikia kaip svarbus neigiamas T ląstelių funkcijos reguliatorius.
Anksčiau buvo paaiškinta, kad B7 molekulė ant APC prisijungia prie CD28 molekulės T H ląstelėje ir šis rišimas veikia kaip svarbus stimuliuojantis signalas TH aktyvacijai. Tačiau B7 molekulė APC taip pat gali prisijungti prie kitos TH molekulės, vadinamos CTLA-4. Tačiau B7 prisijungimas prie CTLA-4 T H ląstelėje sukelia TH ląstelių aktyvacijos reguliavimą.
CD28 ekspresuojamas atpalaiduojančioje TH ląstelėje, tuo tarpu CTLA-4 nėra ramioje TH ląstelėje. CTLA-4 yra ekspresuojamas aktyvuotoje T ląstelėje. Imuninio atsako prieš antigeną pradžioje TH ląstelė yra aktyvuojama prisijungus prie CD28 (T ląstelėje) su B7 (APC). CD28 surišimas su B7 veikia kaip svarbus stimuliuojantis signalas TH ląstelės aktyvavimui.
↓
Kai TH ląstelė yra aktyvuota, CTLA-4 molekulės atsiranda aktyvuotoje TH ląstelėje.
↓
Jei CTLA-4 molekulės aktyvuotoje TH ląstelėje susitinka su B7 molekulėmis (APC), neigiami signalai siunčiami į T H ląstelę, o tai lemia žemesnį TH ląstelių aktyvacijos reguliavimą. Todėl siūloma, kad CTLA-4 veiktų kaip aktyvuotos T H ląstelės reguliavimo molekulė (12.8 pav.).
T ląstelės su γ / δ ICR grandinėmis:
Dauguma T ląstelių cirkuliacijoje ekspresuoja α ir β grandines savo TCR. Tačiau nedidelis subrendusių (mažiau nei 5 proc.) Brandžių T ląstelių pogrupis savo TCR neparodo α / β grandinių. Vietoj to jie turi skirtingas amino pridėjimo grandines, pažymėtas γ ir δ. Γ / δ ląstelių fiziologiniai vaidmenys yra neaiškūs. Tam tikros γ / δ T ląstelės atpažįsta ne peptidinius antigenus, gautus iš mikobakterijų in vitro, ir pastebėtas šių ląstelių skaičiaus padidėjimas pacientams, sergantiems tuberkulioze ir kitomis mikobakterinėmis infekcijomis.
γ ir δ T ląstelių populiacija yra pagrindinė odos, žarnyno epitelio ir kvėpavimo takų epitelio populiacija. Selektyvi γ / δ T ląstelių lokalizacija šiose vietose gali būti susijusi su jų vaidmeniu apsaugant nuo mikrobų, patekusių per šias vietas.
Anergija:
B7 molekulės yra konstitutyviai ekspresuojamos dendritinėse ląstelėse. Tačiau makrofagai ir B ląstelės išreiškia B7 molekules po jų aktyvavimo. Bendrai stimuliuojantis signalas (tarp CD28 ir B7) yra būtinas aktyvavimui ir tolesniam proliferacijai bei diferenciacijai į efektorines T ląsteles ir atminties T ląsteles.
Nesant stimuliuojančio signalo (CD28 ir B7) T ląstelė nepadidėja, nepaisant TCR ir MHC antigeno komplekso surišimo. Toks neatsakingas T ląstelės būsena vadinama anergija. IL-2 yra būtinas T ląstelių proliferacijai. Bendro stimuliavimo signalo trūkumas lemia labai mažą IL-2 gamybą, todėl T ląstelių proliferacija nėra.
Fig. 12.8A ir B: aktyvuoto TH ląstelės reguliavimas.
(A) Resting T H cell expresses CD28 molecules on its surface. Binding of CD28 (on resting T H cell) with B7 (on APC) acts as an important co stimulatory signal for the activation of T H cell, and (B) The activated T H cell expresses molecules called CTLA- 4 on its surface. Binding between CTLA-4 (on activated T H cell) with B7 molecule (on APC) is believed to send negative signal into the T H cell, leading to the down regulation of T H cell activation
Suppressor T Lymphocytes:
Apart from helper and cytotoxic subpopulations of T cells, it is proposed that another subpopulation of T cells called suppressor T cell population also exists. Suppressor T cells are suggested to suppress the humoral and CMI responses. However, it is uncertain whether suppressor T cells really contribute a separate functional subpopulation of T cells.
T Lymphocyte Development in Thymus:
The term T cell maturation is used to denote the events within the thymus that lead to the co-ordinated expression of ICRs, co-receptors, growth factor receptors, and adhesion molecules on T cells. These events occur through interactions of T cells with thymic cells. Cytokines, especially IL-7 and thymic hormones are implicated in T cell maturation. The entire mechanisms behind the T cell maturation guided by thymic cells are not known.
Bone marrow releases progenitor T cells into the circulation. The progenitor T cells released from the bone marrow are not mature T cells. Further maturation of T cells occurs in an organ called thymus, situated in the superior mediastinum. The progenitor T cells released form bone marrow into the circulation migrates to the thymus. T cells in the thymus are also referred to as thymocytes.
Thymus is covered by a fibrous capsule from which fibrous bands (trabeculae) penetrate and divide the parenchyma of the thymus into a number of lobules. Histologically each lobule has two distinct regions, the cortex or peripheral region and medulla or central region. The cortex is further divided into an outermost (or subcapsular) cortex and inner (or deeper) cortex (Figure 5.2). The anatomic divisions mentioned above correspond to functionally distinct microenvironments, which support specific phases of thymocyte maturation.
The thymic epithelial cells in the cortex of the thymus have long (about 25 µm) cytoplasmic processes and hence they are known as dendritic epithelial cells. The dendritic epithelial cells interact with the thymocytes and guide the thymocyte differentiation into mature T cells. The thymocyte-dendritic epithelial cell interaction results in the formation of cell complexes called lymphoepithelial complexes. The lymphoepithelial complexes are also called as nurse cells. The thymic nurse cells are composed of a dendritic epithelial cell that has internalized 20 to 40 thymocytes by emperipolesis.
During its stay in the thymus, T cell receptor (TCR) gene rearrangement occurs in the thymocyte.
There are two main purposes behind the TCR-gene rearrangement:
1. TCR (transcribed by rearranged TCR gene) of a T cell should bind to self-MHC molecules [because the TCR recognizes antigen presented in association with self- MHC molecule only]. Differentiating thymocytes capable of binding to self-MHC molecules are allowed to live by a process known as positive selection of thymocytes.
2. The TCRs shouldn't bind to self-peptides of the host. If the TCR binds to a self-peptide, the host tissue itself will be destroyed [a condition known as autoimmunity]. Differentiating thymocyte whose TCR has a high-affinity for self-MHC molecule is eliminated through a process known as negative selection of thymocytes.
Thymus is divided into three anatomical regions, the subcapsular region, the cortical region, and the medullary region. The progenitor T cells from bone marrow enter the thymus and migrate to the subcapsular region. The T cell development starts in the subcapsular region. As the thymocytes differentiate, they move from subcapsular region to cortex region, and then to medullary region.
The progenitor T cells released from the bone marrow are immature T cells. The progenitor T cells do not express CD4, CD8, or TCR molecules on their surface. During their stay in thymus, the thymocytes progress through a series of differentiation stages.
Since the progenitor T cells entering the thymus lack CD4 and CD8 molecules they are called double-negative (CD4 + CD8 – ) thymocytes. The double-negative T cells differentiate and begin to express both CD4 and CD8 molecules on their surface. The thymocytes at this stage expressing both CD4 and CD8 molecules are called double-positive (CD4 + CD8 + ) thymocytes (Fig. 12.1). The double-positive thymocytes also express α and β chains of TCRs.
Positive Selection of Thymocytes:
The T cell can bind to antigen only when the antigen is presented by self-MHC molecule on APC (self-MHC restriction). During their stay in the thymus, TCR- gene rearrangement occurs in the thymocytes. If the TCR-gene rearrangement in a thymocyte results in the formation of TCR, which can bind to self-MHC molecule, such thymocyte is allowed to progress further.
Whereas, a thymocyte whose TCR is unable to bind to self-MHC molecule is eliminated (because such a thymocyte cannot bind to antigen presented by the APC, and hence is of no use to the host). The thymus allows the progression of thymocytes whose TCRs are capable of binding to self-MHC molecules by a process known as positive selection of thymocytes.
1. A double-positive thymocyte whose TCR binds to self- MHC class 1 molecule on the thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the cell stops expressing CD4 molecules and express only CDS molecules. The cell becomes a single- positive (CD8 + ) thymocyte.
2. Another double-positive thymocyte whose TCR binds to self-MHC class II molecule on thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the thymocyte stops expressing CDS molecules and express only CD4 molecules. The cell becomes a single-positive (CD4 + ) thymocyte.
3. Double-positive thymocytes that's TCRs are unable to bind to either self-MHC class I molecule or self- MHC class II molecule don't receive any surviving signals and they die by apoptosis.
Negative Selection of Thymocytes:
T cell differentiation should produce T cells, which should react with foreign antigens, but not self-antigens (If T cells capable of binding to self-antigens are released as mature T cells, they will react with self-antigens and destroy host cells). The purpose of deleting T cells capable of reacting with self-antigens is believed to be achieved through the negative selection of thymocytes.
The details of negative selection are not completely understood. In the medulla of thymus, the positively selected thymocytes interact with the self-MHC class I and class II molecules present on the surface of dendritic cells and macrophages. Some of the positively selected thymocytes have low-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules; while others have high-affinity TCRs for self-antigens presented by self- MHC molecules.
Thymocytes bearing high-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules die by apoptosis. Whereas, thymocytes that are capable of reacting with self-MHC molecule plus foreign antigen are allowed to differentiate further to attain maturity. Single-positive (CD4 + CD8 – or CD4 – CD8 + ) T cells are released into the circulation as mature T cells.
In spite of intense research, there are many questions yet to be answered with respect to the positive and negative selection of T lymphocytes in the thymus.
Superantigens and T cell Activation:
Activation of T H cell occurs when the antigen is presented in association with MHC class II molecule by the APC to the T H cell. Usually, antigens cannot activate T H cells unless the antigen is presented by the APCs. However, there are some antigens (such as bacterial toxins and retroviral proteins) that can activate T H lymphocytes without being processed and presented by APCs and such antigens are called superantigens.
The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. From outside the cells, the superantigen binds the MHC class II molecule of the APC and the p chain of TCR; and the superantigen acts as a 'clamp' between these two cells (Fig. 12.9). This binding leads to the activation of T H cell.
Upon exposure of the host to superantigens, enormous number T H cells are activated as described above. Activation of enormous number of T H cells results in sudden release of large amounts of cytokines from activated T H cells. Sudden release of large amounts of cytokines is injurious to the host and causes many severe clinical symptoms (such as toxic shock syndrome or food poisoning by Staphylococcus aureus enterotoxin).
Toxic shock syndrome (TSS):
In 1980s, toxic shock syndrome (wherein, the patient develops sudden skin rash, fever, hypotension and even death) became epidemic among young, primarily white woman during menstruation. A strong correlation between TSS and recovery of Staphylococcus aureus from vaginal cultures of affected persons was found. Most of the isolated S. aureus produced a toxin called toxic shock syndrome toxin-1.
This toxin acts as a superantigen and activates massive number of T H cells leading to sudden release of large amounts of cytokines. The sudden release of large amounts of cytokines is responsible for the symptoms. Epidemiologically, TSS was associated with the use of certain brands of hyperabsorbent tampons during menstruation. Public education and removal of such tampons from market has resulted in marked decrease in TSS incidence.
Fig. 12.9: T H cell activation by super antigen.
The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. The super antigen lies outside the T H cell and APC and binds these two ceils. Like a clamp, super antigen binds to the β chain of TCR and the MHC class II molecule on APC. This binding leads to the activation of T H cell resulting in the release of large quantities of cytokines. The sudden release of large quantities of cytokines by numerous T H cells is responsible for the clinical condition
Superantigens do not bind to the anti-genbinding site of Vβ chain of TCR, which is specific for a particular antigen only. But super antigens bind to β chain outside the variable region. Since super antigens bind outside the TCR-antigen binding cleft, any T H cell expressing a particular Vβ sequence will be activated by a super- antigen. Hence a super antigen can bind to a significant percentage (about 5%) of the total T H population in a host. Consequently massive amounts of cytokines are released leading to systemic toxicity.
