Imuninės sistemos savarankiškumas: indukcija T-limfocituose ir B-limfocituose

Imuninės sistemos savarankiškumas: indukcija T-limfocituose ir B-limfocituose!

Pagrindinė imuninės sistemos funkcija yra aptikti ir sunaikinti užsienio agentus, kurie patenka į šeimininką. Paprastai limfocitai atpažįsta peptidų molekules ant užsienio agentų kaip antigenus.

Limfocitai užsienio antigenų peptidus atpažįsta per trijų dimensijų antigenų peptidų struktūrą. Tačiau šeimininkų audinių ląstelės taip pat yra sudarytos iš peptidų. Todėl limfocitai gali atpažinti savo ląstelių peptidą kaip užsienio antigeną ir prijungti imuninį atsaką prieš savarankišką peptidą, o tai lemia šeimininkų ląstelių sunaikinimą.

Automatinis imunitetas yra terminas, vartojamas imuninės reakcijos į savęs antigenus vystymuisi (auto reiškia „savęs“). Reikia vengti tokių autoimuninių reakcijų prieš šeimininko peptidus. Todėl turėtų būti mechanizmas / mechanizmai, kuriais imuninė sistema gali diferencijuoti savanoriškus peptidus ir ne savarankiškus (svetimus) peptidus, kad imuninės reakcijos būtų nukreiptos tik į ne savarankiškus peptidus, kol nėra reakcijos prieš save. Imunologinio reaktyvumo prieš save antigenus reiškinys vadinamas savarankiškumu.

Paulas Ehrlichas suprato, kad imuninė sistema gali užpulti savo audinius. Jis apibūdino terminą „siaubo autotoksika“, kad apibūdintų sąlygas, kuriose imuninė sistema užpuolė savikūnus. 1960-aisiais buvo manoma, kad limfocitai, galintys užpulti savęs antigenus (vadinamus savireaktyviais limfocitais arba autoaktyviais limfocitais), buvo sunaikinti limfocitų vystymosi metu, ir bet koks tokių savireaktyvių limfocitų pašalinimas gali sukelti „autoimuniją „.

Vėliau buvo pastebėta brandžių savireaktyvių limfocitų buvimas sveikiems asmenims; ir nepaisant savireaktyvių limfocitų buvimo, individai buvo sveiki ir nesukėlė autoimunijos.

Šie faktai leidžia manyti, kad limfocitų vystymosi metu tymus ir visi savireaguojantys limfocitai nėra sunaikinti, o kai kurie savireaguojantys limfocitai išnyksta prieš tymus. Jei taip, kaip būtų galima paaiškinti savarankiškų limfocitų buvimą sveikuose?

Siūloma, kad savarankiškai reaguojantys sveikų žmonių limfocitai būtų nutildyti (vadinami anergija) arba slopinami kai kuriais mechanizmais, kad autoimunizmas neatsirastų. Jei savaime reaguojančių limfocitų anergija ar slopinimas, savaime reaguojanti limfocitai atakuoja savo audinius ir sukelia autoimuniją.

T Limfocitai gaminami iš kaulų čiulpų pleuripotencinių kamieninių ląstelių ir vėliau išsivysto tymus.

↓

Kadangi T ląstelės vystosi tymų metu, T ląstelėse yra atsitiktinis T ląstelių receptorių (TCR) genų perskirstymas. TCR genų pertvarkymas lemia skirtingų TCR, galinčių prisijungti prie įvairių antigenų peptidų, susidarymą. Dėl atsitiktinio TCR genų pertvarkymo, gaminami TCR, galintys susieti su svetimais peptidais, taip pat savarankiški peptidai (ty savianalizės).

↓

Vėliau T ląstelėms, turinčioms TCR svetimų antigenų, leidžiama toliau vystytis kaip brandžios T ląstelės; kadangi T-limfocitai, turintys TCR į savo antigenus, yra eliminuojami, todėl nėra imuninio atsako prieš savęs antigenus. Limfocitai, galintys reaguoti su savimi antigenais, yra kloniškai ištrinti.

Tačiau tikslūs kloninio ištrynimo mechanizmai nėra žinomi. Manoma, kad bet kokie savaiminio tolerancijos generavimo ir palaikymo sutrikimai yra atsakingi už autoimunizmą.

Tarp imuninių ląstelių tik T ląstelės ir B ląstelės turi antigenų receptorių. Imuninis atsakas prieš antigenus pradedamas po to, kai T ląstelių receptoriai (TCR) ir B ląstelių receptoriai (paviršiniai imunoglobulinai) atpažįsta antigenus. Todėl tolerancijos indukcija vyksta T ląstelių ir B ląstelių lygiu.

Savęs tolerancijos indukcija T limfocituose:

Imunologinė tolerancija reiškia neveiksnumo būseną, kuri yra specifinė tam tikram antigenui (ty imuninis atsakas neatsiranda prieš konkretų antigeną, kad ląstelės, turinčios šį antigeną, nebūtų sunaikintos). Tolerancija yra specifinis antigenui. Antigeno toleranciją sukelia išankstinis limfocitų poveikis šiam antigenui. Svarbiausias tolerancijos aspektas yra savarankiškumas, o tai neleidžia imuninei sistemai pritvirtinti imuninę ataką prieš save.

Daugelis eksperimentų parodė, kad nesubrendusios T ląstelės ir brandžios T ląstelės skiriasi savo atsakais nuo antigeno surišimo.

i. Kai antigenas prisijungia prie nesubrendusių T ląstelių, nesubrendusios T ląstelės yra arba ištrintos, arba anergizuojamos; ir dėl to imuninis atsakas prieš antigeną nepasireiškia (ty atsirado tolerancija antigenui).

ii. Priešingai, kai antigenas prisijungia prie brandžių T ląstelių, brandžios T ląstelės aktyvuojamos prieš antigeną; ir dėl to imuninis atsakas sukelia antigeną.

T limfocitai gali būti toleruojami savų antigenų atžvilgiu tiek kepenų audinyje, tiek po to, kai T ląstelės išeina iš timuso į periferiją. Tymus limfositų T-ląstelių savaiminio tolerancijos indukcija vadinama centrine tolerancijos indukcija. Brandaus T limfocitų tolerancijos indukcija periferijoje vadinama periferine T limfocitų tolerancija.

Centrinė tolerancijos indukcija T limfocituose:

T ląstelės T ląstelių paviršiuje atpažįsta antigeno peptidus per T ląstelių receptorius (TCR). Visos TCR molekulės ant vienos T ląstelės paviršiaus turi vieną antigeno specifiškumą (ty visi TR vienoje T ląstelėje jungiasi prie vieno tipo antigeno).

Genetinis TCR geno pertvarkymas vyksta T ląstelių vystymosi metu. Dėl genetinio TCR geno pertvarkymo susidaro T ląstelės, turinčios skirtingus TCR. Įsivaizduokite, kad aplinkoje yra 1 000 000 skirtingų antigenų. Priimančioji turėtų gaminti mažiausiai 1, 00 000 T ląstelių, kurių kiekviena T ląstelė turi skirtingą TCR, kad galėtų išspręsti 1 000 000 antigenų aplinkoje. Jei šeimininkas nepateikia TCR, kuris gali atpažinti tam tikrą užsienio antigeną, šeimininkas negali sukelti imuninio atsako prieš tą antigeną.

Todėl atvykus į tą užsienio antigeną, šeimininkas yra sugadintas arba sunaikintas. Imuninė sistema tikisi, kad bet kokia antigeno peptido forma gali patekti į šeimininką. Todėl imuninė sistema sukuria visas galimas TCR formas, kad būtų galima identifikuoti ir pašalinti bet kokį užsienio antigeną. Pažymėtina, kad TCR, galintys atpažinti bet kurį užsienio antigeną, gaminamas dar prieš patekiant antigeną į šeimininką. Ar tai neįtikėtina!

Kaip galima sukurti milžinišką skaičių TCR iš vieno TCR geno?

Genetinis TCR geno pertvarkymas yra toks milžiniškas TCR skaičius. Genetinis TCR geno pertvarkymas yra atsitiktinis procesas. Keičiant aminorūgščių sekas, gaminami skirtingi TCR. Galima lengvai įsivaizduoti, kad toks atsitiktinis genų pertvarkymo procesas taip pat gali sukelti TCR formavimąsi, kurie taip pat gali reaguoti su savianalizės peptidais! (ty, T-ląstelių vystymosi metu susidaro savaime reaguojančios T ląstelės). Tačiau savaime reaguojančios T ląstelės kenkia šeimininkui ir gali sukelti autoimuniškumą.

Kaip išspręsta savaime reaguojančių TCR problema?

Genetinis TCR geno pertvarkymas yra puikus procesas, be kurio šeimininkas negali gaminti milžiniškų TCR formų, kad atpažintų daugybę svetimų antigenų aplinkoje. Tačiau tas pats genetinis pertvarkymas lemia TCR, galinčių reaguoti su savianalizmais, susidarymą. Nuostabu, kad imuninė sistema turi tam tikrų būdų, kuriais ji gali sunaikinti T-ląsteles, turinčias savirealizuojančių TCR, arba neleisti T-ląstelėms, turinčioms savireaktyvių TCR, veikti prieš savianalizmus.

Nors visi mechanizmai nežinomi, yra daug įrodymų, kad galima teigti, kad yra du mechanizmai:

1. Savireaktyvių T limfocitų (galinčių savarankiškai reaguoti) kloninis ištrynimas tymus.

2. Savarankiškai reaguojančių T limfocitų periferinė kloninė anergija.

T limfocitų kloninis ištrynimas:

Nors T ląstelės gaminamos kaulų čiulpuose, T ląstelių išsivystymas ir brendimas atsiranda tymų. Manoma, kad vystantis tymus, pašalinamos savireaktyvios T ląstelės. T ląstelės kilusios iš kaulų čiulpų kamieninių ląstelių.

Ankstyvos, nesubrendusios T kaulų čiulpų ląstelės T ląstelių žymenų ar T ląstelių receptorių nerodo. Nuo kaulų čiulpų, per kraujotaką, jie pasiekia čiulpų protrūkį ir toliau vystosi čiurnoje. Plėtojant tymus, T ląstelėje atsiranda TCR geno pertvarkymas. TCR susidaro vykdant rekombinazes. Kintamieji (V), įvairovės (D) ir prisijungimo Q) genai yra pertvarkomi ir, išbraukus nekoduojančias sekas, jie yra prijungti prie pastovaus (C) regiono geno segmento. Apskaičiuota, kad gali pasireikšti 10-10-10 ¹⁵ galimų TCR geno rekombinacijos. (Galima įsivaizduoti, kad dėl tokio pertvarkymo gali susidaryti TCR, galintys derinti su bet kuriais užsienio antigenais, taip pat ir su savo antigenais.)

Vėliau kaklelio viduje atsiranda du atrankos procesai, vadinami teigiama atranka ir neigiama T ląstelių atranka. T ląstelėms, turinčioms afinitetą savarankiškai MHC molekulėms, leidžiama išgyventi, o kitos T ląstelės, neturinčios TCR, kad atpažintų savarankišką MHC, pašalinamos. Šis atrankos procesas vadinamas teigiama T ląstelių atranka.

↓

Kai kurios iš teigiamai parinktų T ląstelių gali turėti TCR, galinčius sujungti su savarankiniais peptidais, o kitose gali būti TCR, kurie gali prisijungti prie ne savarankiškų peptidų. Tikėtina, kad besivystančių T ląstelių kontaktas su visais šeimininko antigenais. T ląstelės, kurių TCR jungiasi su savimi antigenais, pašalinamos taikant procesą, vadinamą neigiama selekcija. Šis mechanizmas sukelia T ląstelių, kurių TCR reaguoja su savo antigenais, ištrynimą ir yra žinomas kaip kloninis ištrynimas.

↓

Tuo tarpu T ląstelės, kurių TCR nesieja su jokiais savianalizės antigenais, gali toliau brandėti. Galiausiai, T ląstelė, kurios TCR gali prisijungti prie savarankiško MHC molekulės ir svetimų antigenų (bet ne savo antigenų), išeina iš timuso kaip brandžios T ląstelės.

Tačiau yra daug neatsakytų klausimų, susijusių su anksčiau aprašytais įvykiais:

a. Neaišku, kaip gali būti pašalintos visos reaktyviosios T ląstelės.

b. Biocheminiai signalai, atsakingi už T ląstelių atranką, dar nėra visiškai suprantami.

c. Kiaulytė patiria invaziją po brendimo. Nežinoma, kur ir kaip T ląstelių atranka ir vystymasis atsiranda po brendimo. Gali būti, kad kiti pubertiniai limfoidiniai audiniai gali atlikti tymus.

Periferinė tolerancijos indukcija T limfocituose:

Daugelis brandžių T ląstelių, kurių TCR gali susieti su savianalizėmis, buvo aptikti normaliuose individuose, kurie neturi jokių akivaizdžių autoimuninių reakcijų. Todėl siūloma, kad visos T ląstelės, turinčios savireaktyvių TCR, neišnyktų T ląstelių vystymosi metu.

Tuomet reikia paaiškinti, kodėl autoimunija nepavyksta, nepaisant savireaktyvių limfocitų buvimo. Nors normalūs individai turi savireaktyvių T ląstelių, manoma, kad kai kurie mechanizmai neleidžia savireaktyvių T ląstelių funkcionuoti taip, kad savireaguojančios T ląstelės neveiktų prieš save antigenus. Pavyzdžiui: Brandžios savaime reaguojančios T ląstelės gali būti neveikiančios (ty neleidžiamos aktyvuotis prieš save antigenus). Buvo pasiūlyti skirtingi mechanizmai, kaip paaiškinti savireaktyvių T ląstelių buvimą be autoimunijos.

T ląstelių kloninė anergija yra vienas iš siūlomų mechanizmų, kuriais brandžios T ląstelės yra savaime toleruojamos (ty T ląstelės neveikia prieš save antigenus). Norint įjungti brandžią T ląstelę, reikalingi du signalai. Pirmasis signalas yra specifinio savarankiško MHC-antigeno peptido komplekso APC prijungimas prie TCR T ląstelėje.

Antrasis kostimuliacinis signalas gaunamas iš kostimuliacinių molekulių sąveikos T ląstelių paviršiuje ir APC paviršiuje. CD28 molekulių (T ląstelių) sąveika su B7 molekulėmis (APC) veikia kaip antrasis kostimuliacinis signalas T ląstelių aktyvacijai. Antrasis kostimuliacinis signalas reikalingas T-ląstelių gamybai, o IL-2 yra būtinas tolesniam T ląstelių aktyvavimui.

Savaime reaguojanti T ląstelė prisijungia prie savo specifinio savianalizmo; tačiau antrasis CO stimuliuojantis signalas nėra teikiamas savireaktyviam T ląsteliui; todėl savaime reaguojanti T ląstelė nėra aktyvuota, o T ląstelės tampa anergizuotos. Anergizuota T ląstelė išgyvena, bet negali proliferuotis, kai ji vėl eksponuojama į antigeną. {Jei nėra antrojo kostimuliacinio signalo, IL-2 nėra gaminamas (arba IL-2 gaminamas tik minimaliais kiekiais), todėl T ląstelė nėra aktyvuota.)

Savęs tolerancijos indukcija B limfocituose:

Yra įrodymų, kad B ląstelėse atsiranda kloninė delecija ir kloninė anergija, todėl B ląstelės nesukelia autoimuninių atsakų.

Centrinė tolerancijos indukcija B limfocituose:

Kaulų čiulpai tikriausiai yra centrinės tolerancijos indukcija B ląstelėse. B ląstelių vystymosi pradžioje kaulų čiulpuose B ląstelių antigeno receptoriaus (paviršiaus IgM ant B ląstelės) sąveika su savianalizė gali sukelti B ląstelių mirtį arba B ląstelių anergiją.

Periferinė tolerancijos indukcija B limfocituose:

Brandžios B ląstelės turi T ląstelių pagalbą kaip kostimuliacinį signalą antikūnų gamybai. Nesant T ląstelių pagalbos, B ląstelė negali būti aktyvuota antikūnų gamybai. Anksčiau paaiškinta, kad savaime reaguojančios T ląstelės gali būti ištrintos arba anergizuotos. Jei savaime reaguojanti T ląstelė yra ištrinta arba anergizuota, T ląstelių pagalba nėra prieinama B ląstelei; ir todėl savaime reaguojanti B ląstelė negali būti aktyvuota prieš savęs antigeną. Todėl savaime reaguojanti T ląstelių delecija arba anergija yra pakankama, kad būtų užkirstas kelias savireaguojančiai B ląstelei gaminti antikūnus prieš savianalizę.