Para neoplastiniai neurologiniai sindromai

Para neoplastiniai neurologiniai sindromai!

XX a. Pirmoje pusėje daugelis autorių teigė, kad keletas neurologinių sutrikimų yra susiję su sisteminiais navikais.

1980-aisiais serume ir CSF aptikta specifinių autoantikūnų, reaguojančių su augliais ir centrine nervų sistema. Kai kurie ne nervų sistemos navikai išreiškia tam tikrus antigenus, kurie yra normalūs nervų sistemos antigenai. Imuninis atsakas, sukeltas prieš tokius naviko antigenus, kryžminiai reaguoja su normaliais savęs nervų sistemos antigenais ir sukelia keletą neurologinių sutrikimų. Tai yra „molekulinės imitacijos“ forma (žr. Diskusiją dėl išsėtinės sklerozės).

Normalūs savęs nervų sistemos antigenai, išreikšti ektopiškai navikų, esančių ne nervų sistemoje, yra vadinami „onononiniais antigenais“. Apskritai daugeliui pacientų neurologinės apraiškos pasireiškia prieš vėžio diagnozę.

Paprastai po ūminio neurologinių simptomų atsiradimo seka progresavimas per kelias savaites iki mėnesių, galiausiai pasiekus neurologinio sutrikimo pėdsaką. Aprašyti specifiniai klinikiniai sindromai, nors egzistuoja didelis persidengimas. Pacientai gali turėti limbinį encefalitą, židinio encefalitą, smegenų protezą, motorinių neuronų disfunkciją, sub ūminę jutimo neuropatiją, autonomines disfunkcijas arba Lambert-Eaton myasthenia sindromą.

Autoantikūnų vaidmuo Para neoplastinių ligų patogenezėje buvo įrodytas tik Lambert-Eaton myasteninio sindromo atveju. Kitų autoantikūnų patogeninis vaidmuo Para neoplastiniuose sindromuose nėra žinomas, nors tiksliniai antigenai yra ekspresuojami tiek neuronuose, tiek navikuose. Kai kurie anti-neuroniniai antikūnai gali būti naudojami kaip tam tikrų Para neoplastinių sindromų diagnostiniai žymenys ir nukreipti specifinių navikų paiešką.

Para neoplastinio sindromo dažnis nežinomas. Progresyvi neurologinės funkcijos sutrikimo raida gali sukelti koma ir mirtį keliems pacientams. Daugelis pacientų kenčia nuo sunkių neurologinių sutrikimų. Nebuvo įrodyta, kad gydymas, skirtas autoimuninio atsako slopinimui, būtų veiksmingas. Sėkmingas susijusių piktybinių navikų gydymas chirurginiu arba chemoterapiniu būdu gali sulėtinti arba sustabdyti neurologinio sindromo progresavimą.

32.2 lentelėje išvardyti autoantikūnai, dalyvaujantys Para neoplastiniuose neurologiniuose sutrikimuose. Iš šių autoantikūnų daugelyje pacientų buvo stebėtas anti-Hu, anti-Yo ir anti-P / Q tipo įtampos kalcio kanalas (VGCC). Šių autoantikūnų nuspėjamoji vertė nustatant tam tikrus neurologinių sindromų ir vėžio tipus buvo gerai nustatyta. Šie antikūnai paprastai aptinkami ir serume, ir CSF.

PNNS nesukelia naviko metastazės nervų audinyje, oportunistinės infekcijos, naviko terapijos komplikacijos ar prasta mityba. PNN atsiradimas gali būti dramatiškas, atsirandantis per kelias savaites arba netgi dienas, kai atsiranda simptomų, kurie gali būti iš esmės išjungti.

Tam tikri PNNS yra susiję su tam tikro tipo navikais; ir vienas auglys gali būti susietas su daugiau nei vienu PNNS (pvz., SCLC yra susijęs su daugeliu navikų, įskaitant limbinį encefalitą, smegenėlių ataksiją, opsoklonusmokloną, nekrotinę mielopatiją, sensorinę neuropatiją, autonominę neuropatiją ir LEMS.

Paciento PNNS diagnozė grindžiama šiomis savybėmis:

i. Nustatytas klinikinis paraneoplastinis neurologinis sindromas.

ii. Kitų su vėžiu susijusių sutrikimų pašalinimas.

iii. Tinkami tyrimai, pvz., Specifinių antikūnų ir neurologinių tyrimų nustatymas, siekiant nustatyti anatominį ligos pasiskirstymą.

Limbinės encefalitas:

Limbinis encefalitas pasireiškia daugelyje PNNS. Limbinis encefalitas gali pasireikšti atskirai arba gali sutapti su sindromais, kurie taip pat apima smegenų, smegenų, nugaros smegenų ir užpakalinių šaknų ganglijas. Pacientams, kuriems pasireiškia traukuliai, sumišimas, psichikos sindromai (agitacija, haliucinacijos, depresija, nerimas, asmenybės pokyčiai) arba sunkus trumpalaikis atminties praradimas.

Remisijos yra retos ir gali pasireikšti paūmėjimas. Limbinis encefalitas dažniausiai siejamas su SCLC ir rečiau su sėklidžių vėžiu, tymoma, Hodžkino liga, krūties vėžiu, storosios žarnos vėžiu ir šlapimo pūslės vėžiu. Kai kurie limbiniai encefalito atvejai nėra susiję su vėžiu.

Anti-Hu autoantikūnai yra daugelio pacientų, sergančių Para neoplastiniu limbiniu encefalitu, serume ir smegenų skystyje. Pacientai, sergantys limbiniu encefalitu
ir (arba) smegenų kamieno encefalitas ir sėklidžių vėžys gali turėti serumo IgG antikūnų, prisijungiančių prie Ma2 (40 KD citoplazminio ir branduolinio baltymo), kuris ekspresuojamas tiek smegenų audiniuose, tiek sėklidžių navikuose.

Para neoplastinė smegenėlių degeneracija:

Devyniasdešimt procentų „Para“ neoplastinio smegenų degeneracijos (PCD) atsiranda su SCLC, Hodžkino limfoma, krūties ar kiaušidžių vėžiu. Pacientai, kuriems paprastai pasireiškia subakutinis smegenų smegenų sutrikimas, susidedantis iš nistagmo, okuliarinės ataksijos, dartartrinės kalbos, galūnių ir eisenos ataksijos. Simptomai paprastai progresuoja per kelias savaites ir galiausiai stabilizuojasi, paliekant pacientą sunkiai neįgaliems. Purkinje ląstelių praradimas yra difuzinis. Taip pat gali atsirasti neuronų nuostolių granuliuotų ląstelių sluoksnyje ir giliai smegenų branduoliai. Smegenėlių ir leptomeningų metu pastebėtas perivaskulinis rankogaliai.

PCD gali būti siejamas su IgG anti-Yo, anti-Tar arba anti-glutamato (mGluRl) antikūnais serume ir CSF. Yo antigenai yra išreikšti Purkinje ląstelių citoplazmoje (Golgi) ir proksimaliniuose dendrituose, bet ne branduolyje. PCD sindromai po gydymo retai pagerėja.

Paraneoplastinis Opsoclonus-Myoclonus:

Paraneoplastinis opsoklonus-mioklonusas (POM) sutrikimas yra žinomas kaip „šokių akių pėdų sindromas“. Opsokloniniai akių judesiai yra priverstiniai, didelės amplitudės, aritmijos, daugiakrypčiai, konjuguoti saccadai. Šis sindromas gali pasireikšti atskirai arba kaip kitų PNNS komponentų, įskaitant limbinį ar smegenų protezo encefalitą. POM atsiranda 2 proc. Mažų vaikų, sergančių neuroblastoma, ir gali pasireikšti neoplazmui aptikti. 50 proc. Vaikų su POM uosto neuro blastoma. Aprašyti antikūnai, nukreipti prieš neuro gijų.

Suaugusiems pacientams gali pasireikšti opsoklonusas / mioklonuso sindromas, susijęs su plaučių (anti-Hu antikūnų), krūties (at-Ri antikūnų), tymų, limfoidinių ląstelių, kiaušidžių, gimdos ir šlapimo pūslės navikais. Klonazepamas ir (arba) valproatas gali būti naudingi simptominiam opsoklonui ir mioklonui kontroliuoti.

Su karcinoma susijusi retinopatija:

Pacientams, sergantiems su vėžiu susijusia retinopatija (CAR), regėjimo netekimas (vienašalis arba dvišalis, simetriškas arba asimetrinis) atsiranda laipsniškai arba laipsniškai per kelias savaites iki mėnesių. Yra didelis strypų ir kūgių vidinių ir išorinių segmentų praradimas, plačiai paplitęs išorinio branduolinio sluoksnio degeneracija.

CAR atsiranda daugiausia su SCLC (90%), bet gali pasireikšti ir su melanoma ir ginekologiniais navikais. Pacientams, sergantiems CAR / SCLC, polikloniniai IgG antikūnai yra nukreipti prieš 23 KD tinklainės fotoreceptorių specifinį kalcio surišimo baltymą. Gliukokortikoidai daugeliui pacientų pagerina lengvas ar vidutinio sunkumo laipsnį.

Para neoplastinė miopatija:

Para neoplastinė miopatija yra reta liga, kurią sukelia ūminis stuburo šokas. Nugaros smegenų funkcijos sutrikimas didėja ir sparčiai progresuoja. Neoplazmai (limfoma, leukemija ar plaučių vėžys) gali būti aptikti pacientui arba prieš miopatijos atsiradimą, arba po miopatijos atsiradimo.

Stipraus žmogaus sindromas:

Nedaug pacientų, sergančių standaus žmogaus sindromu, yra susiję su navikais, tokiais kaip krūties vėžys, SCLC, timoma, Hodžkino liga ir storosios žarnos vėžys. Kai kuriems pacientams, sergantiems standaus žmogaus sindromu, pirmiausia su krūties vėžiu, buvo aptikti IgG antikūnai, nukreipti prieš amfifiziną.

Ūminis jutimo neuropatija:

Ūmaus ūminio jutimo neuropatija (SSN) yra tirpimas ir skausmas, kuris vystosi progresyviai per 1-8 savaites. SSN gali atsirasti atskirai. Tačiau SSN paprastai siejasi su centrinės nervų sistemos požymiais, nuo lengvo nystagmo iki sunkios encefalopatijos. SSN yra būdingi IgG anti-Hu antikūnai, jungiantys su branduolinių baltymų Hu šeima (35-40 KD) ir yra naudingi diagnozuojant. SSN su anti-Hu antikūnais beveik visada siejamas su naviku, ypač mažų ląstelių plaučių vėžiu.

Lambert-Eaton myasteninis sindromas:

Lambert-Eaton myasteninis sindromas (LEMS) yra autoimuninė liga. Apie 50 proc. LEMS sergančių pacientų turi susijusių navikų. Serumo IgG antikūnai prieš P / Q įtampos kalcio kanalus (VGCC) variklio nervų galuose aptinkami maždaug 90 proc. LEMS sergančių pacientų ir 100 proc. LEMS sergančių pacientų, susijusių su naviku. VGCC molekules gali ekspresuoti navikai, o autoantikūnai gali būti paskatinti prieš naviko VGCC molekules. Chirurginė naviko rezekcija lemia didesnį acetilcholino išsiskyrimą iš presinaptinių terminalų.

Myasthenia Gravis:

Myasthenia gravis yra susijęs su timoma 10–15 proc. Pacientų. Raumenų tipo ląstelės (mieloidinės ląstelės), esančios tymų, turi paviršiaus acetilcholino receptorius. Acetilcholino receptoriai mieloidinėse ląstelėse gali būti auto-antigenai ir sukelti antikūnų susidarymą acetilcholino receptoriams.

Anti-Hu antikūnai:

Po pirmojo paciento, kuriam jis buvo nustatytas, antikūnas buvo pavadintas anti-Hu. Anti-Hu yra polikloninio komplemento jungiantis IgG antikūnas. Antikūnai reaguoja su antigenais neuronų ir smulkiųjų ląstelių plaučių vėžio (SCLC) branduolyje, taupydami branduolį ir citoplazmą. Western blot analizė, naudojant žmogaus arba žiurkės neuroninius nukleozinius lizatus, suteikia trigubą juostą 38-40 KD regionuose.

Pacientams, sergantiems paraneoplastiniu encefalomielitu ir jutimo neuropatija (PEM / SN) ir SCLC, serumo anti-Hu antikūnai nustatomi aukštesniais titrais (> 1: 500). Daugeliu atvejų neurologiniai sutrikimai pasireiškia prieš (apie 4 mėnesius) vėžio nustatymą.

Mažai titrų anti-Hu antikūnų aptinkama maždaug 15 proc. Pacientų, sergančių SCLC, be jokių neurologinių simptomų. PEM / SN yra daugiafunkcinis neurologinis sutrikimas, kuriame dalyvauja keletas centrinės ir periferinės nervų sistemos sričių, gaminančių smegenų, smegenų, smegenų ir stuburo smegenų ženklų derinį.

Keturi Hu antigenai buvo klonuoti:

HuD, HuC, Hel-N1 ir Hel-N2. Šie antigenai yra žmogaus neuronų RNR surišančių baltymų, homologiškų su Drosophila (skristi) embrioniniu mirtinu nenormalu, baltymų, kurie dalyvauja normaliame Drosophila CNS vystyme, šeimos nariai. Tikriausiai anti-Hu antikūnai gali pakeisti tų baltymų gamybą, kurie gali būti būtini stuburinių nervų sistemos vystymuisi, brandinimui ir palaikymui.

Anti-Yo antikūnai:

Anti-Yo antikūnai yra polikloninio komplemento fiksavimo IgG antikūnai. Anti-Yo antikūnai pirmą kartą buvo aptikti dviejuose pacientuose, sergančiuose Para neoplastiniu smegenų degeneracija (PCD) ir kiaušidžių karcinoma. PCD su anti-Yo antikūnais atsiranda moterims, turinčioms krūties ir kiaušidžių navikus. Neurologinio sutrikimo pradžia yra ūmaus (per kelias savaites iki mėnesių) ir jai būdingas smegenų smegenų disfunkcija, pasireiškianti truncaline ir galūnių ataksija, neaiškia kalba ir nistagmu.

Netiesioginė imunohistochemija:

Anti-Yo antikūnai sukelia šiurkštų Purkinje ląstelių citoplazmos ir žmogaus ar žiurkės smegenų sekcijų dendritų dažymą; ir dažymas atima branduolį. Vakarų blotuose anti-Yo antikūnai gamina dvi juostas 32-34 KD ir 62-64 KD regionuose Purkinje ląstelių ekstraktuose arba smegenų ekstraktuose.

Anti-Yo antikūnai prisijungia prie ribosomų grupių, Golgi aparato ir Purkinje ląstelių granuliuoto endoplazminio tinklelio. Dviejų Yo antigenų genai buvo klonuoti ir genų produktai vadinami smegenėlių degeneracija susijusiais proteinais CDRl (CDR-34; 34 KD) ir CDR2 (CDR-62; 62 KD).

Anti-Ri antikūnai:

Anti-Ri antikūnai yra anti-neuroniniai antikūnai, kurie reaguoja su visais CNS neuronų branduoliais, išskyrus dorsalinių šaknų ganglijų branduolius. Buvo pranešta, kad anti-Ri antikūnai yra pacientams, sergantiems Para neoplastiniu ataksija ir opsoklonu (akių judėjimo sutrikimu, kuriam būdingos priverstinės, konjuguotos, daugiakryptės saccades), susijusios su krūties karcinoma.

„Western blot“ neuronų ekstraktuose Ri antikūnai reaguoja su dviem juostomis esant 55 KD ir 80 KD. Buvo klonuotos sekos, koduojančios anti-Ri antikūnų atpažįstamą neuroninį baltymą, ir klonuotos sekos rekombinantinis baltymų sekas vadinamas „Nova“. Šis baltymas yra homologinis su RNR jungiančiu proteinu hnRNPK.

Anti-amfipizino antikūnai:

Anti-amfifizino antikūnai buvo nustatyti moterų serume, sergančiame Para neoplastiniu standaus žmogaus sindromu ir krūties karcinoma. Taip pat pranešta, kad pacientams, sergantiems paraneoplastiniais sutrikimais ir mažų ląstelių plaučių karcinoma (SCLC), yra antikūnų prieš amfifiziną. Amphyphysin yra 128 KD sintetinis vezikulų susietas baltymas.

Anti-CV2 antikūnai:

Anti-CV2 antikūnai nustatomi pacientams, sergantiems ūminiu ūminiu ataksija ir smulkių ląstelių plaučių karcinoma arba timoma. Pagrindinis neurologinis sindromas yra ūminis smegenų sindromas, nors nedaugeliu atvejų yra limbinio encefalito arba Lambert-Eaton myasteninio sindromo atvejų.

Suaugusių smegenų audinių sekcijose CV2 antikūnai žymi oligodendrocitų citoplazmą; ir antikūnai reaguoja su naujagimių žiurkių smegenų 66 KD baltymu vakcinuojant. Antigenas (66 KD-POP66 Para neoplastinis oligodendrocitų baltymas) yra specifiškai išreikštas oligodendrocitų subpopuliacija, o ne neuronais.

Anti-Ta antikūnai:

Ta antikūnai nustatomi pacientams, sergantiems limbiniu ir smegenų kamieniniu encefalitu, susijusiu su sėklidžių vėžiu. Ta antikūnai atpažįsta 40 KD neuronų baltymą, esančią neuronų branduolyje ir citoplazmoje. Ta antikūnai leido klonuoti Ma2 baltymą, kuris yra išreikštas tiek smegenų, tiek sėklidžių vėžiu pacientams, sergantiems Para neoplastiniu limbiniu encefalitu ir Ta antikūnais. Ma2 baltymo funkcija nėra žinoma.

Anti-Tr antikūnai:

Anti-Tr antikūnai buvo įrodyti kai kuriais atvejais dėl paraneoplastinių smegenų ligų (PCD), susijusių su Hodžkino liga. Anti-Tr antikūnai nusidažo būdingais punktyriniu modeliu Purkinje ląstelių citoplazmą ir žiurkės smegenų molekulinio sluoksnio neuronus; imunoblotų reaktyvumas nenustatomas.