Antikūnai: 7 svarbūs mechanizmai, padedantys kurti antikūnus
Toliau išvardyti mechanizmai prisideda prie antikūnų vystymosi:
1. Keli gemalo linijos V, D ir J genų segmentai:
Žmogaus gemalo linijos DNR turi 51V H, 27D H, 40V k, 5J k, 30V λ ir 4J λ geno segmentus. Šie skaičiai buvo gauti iš vieno žmogaus, David Perry, imunoglobulino geno tyrimo.
Kitų asmenų genų segmentų numeriai gali šiek tiek skirtis. Pelės turi maždaug 134V H, 13DH, 4 funkcinius J K, 85V k, 4 funkcinius J k, 2V λ ir 3 funkcinius J λ geno segmentus.
2. Atsitiktinis VJ ir V- (D) -J geno segmentų derinys:
Didžiąją antikūnų įvairovę sukuria atsitiktiniai V, J ir D genų segmentų deriniai. Toliau išvardyti galimi žmogaus V, D ir J genų segmentų deriniai iliustruoja skirtingų antikūnų molekulių, kurias gali sukurti žmogaus imuninė sistema, skaičių.
51V H x 27D H x 6J H = 8262 galimų rekombinacijų
40V k x 5J k = 200 galimų rekombinacijų
30V λ x 4J λ = 120 galimų rekombinacijų
Galimos sunkiosios grandinės ir lengvųjų grandinių kombinatorinės asociacijos = 8262 (200 + 120) = 2, 64 x 106
3. Funkcinis lankstumas:
Kaip aprašyta anksčiau, rekombinacija V, D ir J pasiekiama pašalinant tam tikrus genų segmentus, o po to - likusių geno segmentų rekombinaciją. Rekombinacija apima ir prisijungimą prie RSS, kad suformuotų signalinę jungtį, ir koduojančių sekų sujungimą, kad susidarytų kodavimo jungtys. RSS yra sujungtos tiksliai. Tačiau kodavimo sekų sujungimas dažnai yra netikslus.
Lankstus sujungimas koduojančiose sekose generuoja keletą produktyvių derinių, kurie koduoja sąsają su kitomis aminorūgštimis. Todėl sukuriama įvairovė. Šis reiškinys vadinamas jungiamuoju lankstumu.
Aminorūgščių sekos variacijos, kurias sukelia jungtinis lankstumas koduojančiose sąnariuose, patenka į CDR3 (trečiasis komplementarumą nustatantis regionas). Kadangi antigenų surišimo vietoje yra CDR3 regionas, aminorūgščių sekos pokyčiai, generuojami jungties lankstumu, yra svarbus reiškinys generuojant antikūnų įvairovę.
4. P-regiono nukleotidų pridėjimas (P-papildymas):
Per lytinę liniją DNR rekombinacija, viena DNR kryptis yra suskaidoma kintamo genų segmento ir prijungto signalo sekos sankryžoje.
↓
Koduojančios sekos pabaigoje esantys nukleotidai sukasi atgal, kad sukurtų plaukų segtuvo struktūrą.
↓
Vėliau kirpyklą pašalina endonukleazė. Šis antrasis skilimas kartais palieka trumpą vieną eilutę kodavimo sekos pabaigoje.
↓
Papildomos nukleotidai pridedami prie šios grandinės taisymo fermentais, kad kodavimo jungtyje būtų sukurta palindrominė seka (vadinama P-nukleotidais).
5. N-papildymas:
Nustatyta, kad pertvarkytų sunkiųjų grandinių genų kintamojo regiono kodavimo sąnariai turi tam tikrų nukleotidų, kurie nebuvo genų V, D ir J genų segmentuose. Šie nukleotidai buvo pridėti per DJ ir V- (D) -J jungimo procesus fermentu, vadinamu galine deoksinukleotidilo transferaze (TdT). Į DH Jh ir VH DHJH gali būti pridėta iki 15 N-nukleotidų. Be to, N-nukleotidų pridėjimas vyksta sunkiosios grandinės geno CDR3 regione.
6. Somatinė hipermutacija:
Manoma, kad kai buvo suformuotas pertvarkytas kintamo regiono genas, pertvarkytas vienetas buvo stabilus ir lieka nepakitęs. Tačiau vėliau buvo nustatyta, kad VJ ir VDJ vienetuose atskiri nukleotidai buvo pakeisti kitais nukleotidais. Todėl nukleotidų pakeitimas po DNR ląstelių pertvarkymo padidina antikūnų įvairovę. Šis mechanizmas vadinamas somatine hiper mutacija.
Somatinė hipermutacija pasireiškia B ląstelėje po antigeno. Per savaitę po imunizacijos antigenu, somatinė hipermutacija atsiranda B ląstelėse, esančiose antrinių limfoidinių organų germinaliniuose centruose. Pakeitus nukleotidų seką (dėl somatinės hipermutacijos) VJ ir VDJ regionuose, po somatinės hipermutacijos susidarę antikūnai šiek tiek skiriasi nuo antikūnų, pagamintų anksčiau tuo pačiu B ląsteliu.
Somatinės hipermutacijos mechanizmas nežinomas. Dauguma mutacijų yra nukleotidų pakeitimai, o ne įterpimai ar ištrynimai. Toks variacija (po antigenų) gali sukelti antikūnus, turinčius didesnį gebėjimą surišti antigeną. B ląstelės, kurios gamina tokius didelio afiniteto antikūnus, yra pasirinktos išgyvenimui.
Todėl šis procesas taip pat vadinamas „afiniškumo brendimu“. Nors somatinė hipermutacija gali pasireikšti visuose VJ ir VDJ regionuose, pokyčiai suskirstyti į CDR. Spontaninis mutacijų greitis kituose genuose yra apie 10 -8 / bp / karta. Tačiau somatinė hipermutacija VJ ir VDJ genų vienetuose B ląstelėje vyksta maždaug 10-3 / bp / kartos dažniu.
7. Sunkiųjų grandinių ir lengvųjų grandinių asociacija:
Kaip paaiškinta anksčiau, žmogaus sunkiosios grandinės kintamoji sritis gali generuoti apie 8262 rekombinantines kintamos sunkiosios grandinės DNR sekas. Galimos rekombinacijos Vk ir Vλ DNR sekose yra atitinkamai 200 ir 120. Vk arba Vλ, grandinė gali sujungti su sunkia grandine, kad gautų visą imunoglobulino molekulę. Todėl galimas sunkiųjų grandinės lengvųjų grandinių poros skaičius yra 2, 644, 240 (2, 6 x 106).
Kiti imunoglobulino generavimo mechanizmai taip pat prisideda prie kitų mechanizmų, pvz., Jungiamojo lankstumo, P-papildymo ir N-papildymo. Tačiau labai sunku tiksliai apskaičiuoti imuninės sistemos antikūnų molekulių skaičių. Apskaičiuota, kad žmogaus imuninė sistema gali generuoti apie 10 ″ įvairių antikūnų molekulių.
