3 Pirminiai keliai, per kuriuos signalai perduodami į branduolį
Trys pagrindiniai keliai, kuriais persiunčiami signalai į branduolį žmogui, yra: 1.Raso priklausomas signalizacijos kelias, 2. Jak / stat signalizacijos kelias ir 3.NF-kB signalizacijos kelias!
Signalo transdukcija yra molekuliniai įvykiai, kurie perduoda signalus į ląstelių vidų ir sukelia specifinius ląstelių atsakus.
Grandinės ekstraląstelinis regionas prisijungia prie specifinio citokino ir intracelulinis regionas dalyvauja signalo transdukcijoje. Heterodimeris ir heterodimero citokinų receptoriai nesudaro viso receptoriaus komplekso, kol atitinkamas citokinas nesusijęs su citokinų receptorių grandinių ekstraląsteliniais regionais.
Citokino susiejimas su citokinų receptoriaus ekstraląsteliniais regionais lemia receptorių grandinių surinkimą į pilną receptorių kompleksą ir inicijuoja tarpląstelinius įvykius, reikalingus signalo transdukcijai.
Citoplazminis fermentas su baltymų tirozino kinazės (PTK) aktyvumu yra ne kovalentiškai prijungtas prie daugumos hematopoetinių receptorių grandinių citoplazminės uodegos. Fermentas PTK fosforilina tirozino likučius kituose citoplazmoje esančiuose baltymuose (fosforilinimas tirozino arba treonino ar serino liekanose yra bendras baltymų funkcijos reguliavimo mechanizmas). PTK aktyvumas lemia signalo perdavimą į branduolį.
Citokinas jungiasi su citokinų receptoriaus ekstraląsteline dalimi.
↓
Citokinų receptorių grandinės sujungiamos.
↓
Kadangi citokinų receptorių grandinės yra sujungtos, PTK, prijungti prie receptorių grandinių ląstelių, suskirstomi į grupes.
↓
PTK grupavimas leidžia PTKs fosforilinti ir aktyvuoti vienas kitą. PTK klasterizacija taip pat lemia kitų baltymų fosforilinimą ir aktyvavimą citoplazmoje.
↓
PTK aktyvumas lemia signalų perdavimą branduoliui.
Yra trys pagrindiniai keliai, per kuriuos signalai perduodami į branduolį.
1. Nuo riebalų priklausantis kelias.
2. Jak-Stat kelias.
3. Branduolinio faktoriaus kB (NF-kB) kelias.
1. Nuo riebalų priklausantis signalizavimo kelias:
Nuo riebalų priklausantis signalizacijos kelias yra įjungiamas
i. Keletas citokinų receptorių,
ii. Tam tikros sukibimo molekulės ir
iii. Daugelis kitų paviršiaus receptorių.
Kai citokinas prijungiamas prie citokinų receptorių, receptorių grandinių citoplazminių uodegų baltymų tirozino kinazės (PTK) susikaupia ir fosforiliuoja viena kitą
↓
Fosforilinti PTK prisijungia prie baltymų, vadinamų Src-šeimos kinazėmis. (Src šeimos kinazėse yra specializuotų baltymų domenų, vadinamų SH2, kurie leidžia jiems prisijungti prie kitų baltymų, turinčių fosforilintų tirozino liekanų.)
↓
Ši sąveika lemia kitų citoplazminių baltymų jungimąsi taip, kad daugiakomponentinis signalizacijos kompleksas susidarytų vidinėje ląstelių membranos pusėje. Šis kompleksas suaktyvina Ras šeimos baltymus (Ras šeimos baltymai turi vidinį guanozino trifosfatazės (GTPazės) aktyvumą).
↓
Ras šeimos baltymai išskiria GTP (guanozino trifosfatą) į BVP (guinozino difosfatą) ir aktyvuoja Rafo kinazę.
↓
Rafo kinazės savo ruožtu aktyvuoja Mek ir MAPK (su mitoze susijusios baltymų kinazės).
↓
Aktyvintas MAPK patenka į branduolį ir fosforilina transkripcinius reguliuojančius baltymus, kurie kontroliuoja specifinius genus. MAPK aktyvacija skatina ląstelių proliferaciją ir geno aktyvavimą.
2. Jak / Stat signalizavimo kelias:
Januso kinazės (JaK) šeimą sudaro keturi fermentai (Jak 1, Jak 2, Jak 3 ir Tyk 2). Jie yra susiję su citokinų receptorių citoplazminėmis uodegomis [IL-2 citokinų receptorius susideda iš α, β ir γ polipeptidų grandinių. Jak-1 kinazė yra susijusi su grandine, o Jak-2 kinazė yra susijusi su IL-2R (IL-2 receptoriaus) β grandine].
Citokinų prijungimas prie citokinų receptorių jungia citokininių receptorių grandinių citoplazminius uodegus. Su citoplazminėmis uodegomis susijusios Jak baltymų kinazės fosforiliuoja ir aktyvuoja viena kitą.
↓
Transkripcijos faktorių šeima, vadinama „Stat“ (signalų keitikliai ir transkripcijos aktyvatoriai), yra pagrindiniai aktyvuotų „Jaks“ substratai.
↓
Jak kinazės fosforilina Stat baltymus. Fosforilinti Stat baltymai dimerizuojasi ir perkeliami į branduolį. Dimerizuoti Stat baltymai jungiasi prie specifinių genų ir skatina specifinių genų ekspresiją.
(Yra bent septyni Stat baltymai (Stat 1 - Stat 7) ir kiekvienas veikia atskirais genais, o baltymų, vadinamų citokinų signalizacijos slopintuvais (SOCS), klasė gali prisijungti prie Jak kinazių ir slopinti Jak kinazes).
3. NF-kB signalizavimo kelias:
NF-kB baltymų šeima turi penkis susijusius transkripcijos faktorius, kurie kontroliuoja daugelį ląstelių aktyvumo, reaguojant į citokinus ir kitus stimulus.
NF-kB baltymai yra susieti su slopinančiais proteinais, vadinamais I-kB proteinais, ir yra citoplazmoje neaktyvios formos. (Pavyzdys: citokino naviko nekrozės faktoriaus a (TNFα) susiejimas su TNF receptoriais ant ląstelės paviršiaus sukelia TNF receptorių trimerizaciją.
↓
Įvairūs adapterio baltymai (tokie kaip TRAD, TRAF ir RIP) susiejami su TNF receptorių citoplazminėmis uodegomis ir sudaro kompleksą.
↓
Šis kompleksas aktyvuoja kelią, vedantį į I-kB fosforilinimą ir aktyvavimą. Todėl NF-kB išleidžiamas iš I-kB ir NF-kB komplekso.
↓
Išleistas NF-kB migruoja į branduolį. NF-kB suriša ir aktyvuoja specifinius genus.
↓
Priklausomai nuo ląstelių tipo ir kitų veiksnių, ląstelė gali būti proliferuojama, aktyvuojama arba apoptozė.
Vaisto kortikosteroidas padidina I-kB sintezę, kuri citoplazmoje jungiasi prie NF-kB. Todėl NF-kB neleidžiama judėti į branduolį ir aktyvuoti genus. Šis mechanizmas galiausiai veikia kai kurias ląstelių funkcijas ir sukelia imunosupresiją.
