2 skirtingi papildymo aktyvinimo būdai
Daugelis apyvartoje esančių komplemento komponentų yra neveiklūs. Vieno komplemento komponento aktyvinimas sukelia antrojo komplemento komponento aktyvaciją.
Aktyvintas antrasis komponentas veikia trečiojo komponento komponentą; kitų komplemento komponentų aktyvinimas tęsiasi tokiu nuosekliu būdu. Tokiu būdu komplemento sistemos aktyvavimas vyksta per nuoseklią kaskadinę formą (pvz., Surinkite 9 akmenis greta ir stumkite pirmąjį akmenį. Pirmasis akmuo nukrenta ant antro akmens ir nuspaudžia antrą akmenį. akmuo, kuris savo ruožtu patenka į 4-ąjį akmenį ir pan. iki paskutinio 9-ojo akmens kritimo.) (10.1 pav.).
Fig. 10.1 A – C: pavyzdys, apibūdinantis komplemento aktyvinimo kaskadinį būdą.
A) Devyni akmenys išdėstyti šalia. (B) Pirmasis akmuo stumiamas ir nukrenta, o antrasis akmuo. (C) Pirmojo akmens kritimas galiausiai lemia paskutinio devintojo akmens kritimą
Komplekso aktyvavimas vyksta per du skirtingus kelius:
i. Pirmiausia rastas komplemento aktyvinimo kelias vadinamas klasikiniu komplemento aktyvinimo keliu.
ii. Vėliau aptiktas komplemento aktyvinimo kelias vadinamas papildomu komplemento aktyvinimo keliu. Šių dviejų būdų aktyvavimo inicijavimo mechanizmai yra skirtingi. Tačiau abu keliai lemia komplemento komponento 3 (C3) skilimą. C3 yra bendras abiem keliams, o įvykiai, atsirandantys po C3 skilimo, abiejuose keliuose yra panašūs.
1. Klasikinis papildymo aktyvinimo kelias:
Antikūno susiejimas su apyvartoje esančiu antigenu arba antigenu ant tikslinės ląstelės (pvz., Mikrobi) inicijuoja klasikinio komplemento kelio aktyvavimą (10.2 pav.). Antikūnų jungimas prie antigenų atskleidžia C1q surišimo vietas ant antikūnų molekulių Fc regione. Komplekso komponentas CI yra pagamintas iš 3 baltymų, žymimų C1q, C1r ir Clqr2S2. C1q dalis (CI) jungiasi prie C1q surišimo vietų ant antigenų surištų antikūnų.
↓
C1q prijungimas prie antikūno sukelia konformacinius pokyčius C1r. Konformaciniai pokyčiai C1r tampa aktyviu fermentu, žymimu C1r.
Ciras suskaldo C1s. Skaldyti C1 tampa aktyviu fermentu, sukurtu C1s.
↓
C1s savo ruožtu išskiria du komplemento komponentus - C4 ir C2.
i. C4 yra suskaidytas į C4a ir C4b fragmentus. C4b fragmentas prisijungia prie mikrobų ląstelių paviršiaus.
ii. C2 komponentas pritvirtinamas prie C4b. C2 komponentas, prijungtas prie C4b, C1s dalijamas į C2a ir C2b fragmentus. C2b fragmentas išsklaido, paliekant C4b2a kompleksą ant mikrobų ląstelių paviršiaus.
↓
C4b2a kompleksas veikia C3 ir suskaido C3 į C3a ir C3b fragmentus. (Kadangi kompleksas C4b2a išskiria C3, C4b2a kompleksas taip pat vadinamas C3 konvertuze.)
↓
C3b fragmentas prisijungia prie C4b2a aridų sudaro C4b2a3b kompleksą. (Kai kurie C3b fragmentai suriša tikslinės ląstelės paviršių ir veikia kaip opsoninas, skirtas tikslinės ląstelės fagocitozei.
↓
C4b2a3b kompleksas išskiria C5 į C5a ir C5b. (Kadangi C4b2a3b suskaldo C5, C4b2a3b kompleksas vadinamas klasikiniu C5 konvertazės būdu.) C5b fragmentas jungiasi prie mikrobo paviršiaus.
↓
C6 jungiasi prie C5b ir sudaro C5b6 kompleksą.
↓
C7 jungiasi prie C5b6 ir sudaro C5b67 kompleksą. C5b67 komplekso hidrofobinis regionas prisijungia prie mikrobinių ląstelių membranos fosfolipidų ir C5b67 kompleksas įterpiamas į mikrobų ląstelių membraną.
↓
C8 jungiasi prie C5b67 ir sudaro C5b678 kompleksą. C5b678 kompleksas sukuria nedidelį porą (10 A skersmuo) mikrobų ląstelių membranoje.
↓
Daugelis C9 molekulių (10–17 molekulių) prisijungia prie vieno C5b678, kad susidarytų C5b6789 (n) kompleksas. C5b6789 (n) kompleksas taip pat vadinamas membranos atakų kompleksu (MAC). MAC kompleksas padidina porų dydį iki 70-100 A mikrobinių ląstelių membranoje (10.3 pav.). Komplekto aktyvinimo metu susidaro daug MAC, ir kiekvienas MAC gali perforuoti ląstelėje esančią skylę (10.4 pav.). Dėl didelio osmotinio slėgio mikrobų ląstelės viduje į mikrobią patenka vanduo. Todėl mikrobinė ląstelė išsipučia ir išsilieja (ty mikrobų lizės).
10.3 pav. Membraninių atakų kompleksas .
C5b6789 (n) kompleksas, susidaręs komplemento aktyvinimo būdu, taip pat vadinamas membranos atakų kompleksu (MAC). MAC yra panašus į cilindrą gaminamas cilindras. Per cilindrą, pavyzdžiui, skylės skysčiai ir molekulės, teka į ir iš ląstelės, todėl ląstelės miršta
Taigi, klasikinio komplemento kelio aktyvinimas antigenu surištu antikūnu sukelia antigeną ekspresuojančios mikrobinės ląstelės lizę. Kadangi klasikinis kelias yra inicijuojamas antikūnu, klasikinis kelias vaidina svarbų vaidmenį įgytuose imuniniuose atsakuose. Nesant specifinių antikūnų prieš mikroorganizmą (kuris patenka į kūną), klasikinis komplemento kelias nebus aktyvuotas (nors visuose komplemento komponentuose yra organizme).
Kiti komplemento fragmentai (pvz., C4a, C3a ir C5a), suformuoti komplemento aktyvinimo metu, turi daug svarbių funkcijų ir jie aprašyti vėliau (10.2 lentelė).
Alternatyvus papildymo būdas:
Skirtingai nuo klasikinio komplemento kelio, alternatyvaus komplemento kelias nereikalauja antikūnų prieš antigenus komplemento aktyvacijos pradžiai. Tai reiškia, kad alternatyvus kelias yra aktyvuojamas netgi pirmą kartą įvedant antigeną. Kitaip tariant, alternatyvus kelias įsijungia įgimto imuninio atsako metu. Alternatyvus komplemento kelias vaidina svarbų apsauginį vaidmenį prieš mikrobus, kai tik mikroorganizmai patenka į šeimininką.
C3, B faktorius, faktorius D ir tinkamasis yra keturi serumo baltymai, dalyvaujantys alternatyvaus komplemento kelio aktyvavimo inicijavime (10.5 pav., 10.3 lentelė).
C3 molekulė turi nestabilią tioesterio jungtį. Dėl nestabilaus tioesterio jungties pobūdžio C3 kraujyje savaime hidrolizuojasi į C3a ir C3b. Jei šalia C3b susidarymo vietos atsiranda mikrobiologija, C3b fragmentas prijungiamas prie mikrobinių ląstelių paviršiaus.
↓
Faktorius B jungiasi prie C3b ant mikrobo paviršiaus.
↓
D faktorius veikia C3b surištame faktoriuje B, kad gautų du fragmentus, fragmentą Ba ir fragmentą Bb. Fragmentas Ba difuzuojasi ir susidaro C3bBb kompleksas. C3bBb komplekso pusinės eliminacijos laikas yra tik 5 minutės. Tačiau kito serumo baltymo, vadinamo „fairdin“, jungimasis pratęsia C3bBb pusinės eliminacijos laiką iki 30 minučių.
↓
C3bBb kompleksas išskiria kitą C3 molekulę, kad gautų C3a ir C3b fragmentus. (C3bBb kompleksas vadinamas alternatyviu kelio C3 konvertuze.) C3b fragmentas prisijungia prie C3bBb ir sudaro C3bBb3b kompleksą.
↓
C3bBb3b kompleksas suskaldo C5 į C5a ir C5b (taigi C3bBb3b vadinamas alternatyviu C5 konvertazės būdu). Vėlesni komplemento aktyvinimo etapai yra panašūs į klasikinio komplemento aktyvinimo kelio etapus.
C6 jungiasi prie C5b ir sudaro C5b6 kompleksą.
↓
C7 jungiasi prie C5b6 ir sudaro C5b67 kompleksą.
↓
C8 jungiasi prie C5b67 ir sudaro C5b678 kompleksą.
↓
Daugelis C9 molekulių prisijungia prie C5b678 ir sudaro C5b6789 (n) kompleksą (membranos atakos kompleksas). Membraninės atakos kompleksai mikrobinės ląstelės sienelėje sukelia skyles ir veda prie mikrobų lizės.
Papildymo aktyvinimo žingsnių sustiprinimas:
Komplekso komponentai kraujyje yra funkciniu požiūriu neaktyvūs. Kai kurie komplemento komponentai yra proenzimai. Kai proenzimas yra suskaidytas į du fragmentus, vienas iš fragmentų įgyja fermentinį aktyvumą.
Kiekviena fermento molekulė, susidariusi kiekviename komplemento aktyvacijos etape, veikia daugelį kito komplemento komponento molekulių, todėl daugelis komplemento komponentų aktyvuojasi. Taigi kiekviename etape aktyvuotų komplemento komponentų skaičius padidėja daug kartų, todėl susidaro milžiniškas membraninių atakų kompleksų ir kitų komplementų fragmentų skaičius (pvz., Viena C3 konvertuzės molekulė gali veikti 200 C3 molekulių ir generuoti 200 C3b fragmentus.) Tokia amplifikacija komplemento aktyvacija įvairiais etapais padeda šeimininkui gaminti veiksmingą komplemento apsaugotą gynybą.
Neimunologinis klasikinio papildymo kelio aktyvinimas:
Paprastai klasikinio komplemento kelio aktyvacija inicijuojama C1q prijungimu prie antikūno, kuris jau yra prijungtas prie antigeno (ty klasikinio komplemento aktyvinimo kelio pradžia yra imuninė). Tačiau klasikinio komplemento kelio aktyvacija taip pat gali būti pradėta imunologinėmis priemonėmis.
i. Kai kurios bakterijos (pvz., Esch.coli ir kai kurios Salmonella padermės) ir virusai (pvz., Para gripo virusas ir ŽIV) tiesiogiai jungiasi prie Clq ir inicijuoja komplemento aktyvaciją. Toks neimunologinis klasikinio kelio aktyvavimas gali būti naudingas šeimininkui a) veikti prieš mikrobus, kaip įgimtą imuninį atsaką, ir b) veikti prieš mikrobus dar prieš antikūnų prisijungimą prie mikrobų.
ii. Urato kristalai, bakteriniai endotoksinai ir heparinas taip pat gali imunologiškai nesukurti klasikinio komplemento kelio aktyvinimo.
2. Lektino papildymo aktyvinimo kelias:
Pastaruoju metu buvo aprašytas trečiasis komplemento aktyvacijos kelias, vadinamas „lektino komplekso aktyvinimo būdu“. Lektinai yra baltymai, kurie jungiasi su angliavandeniais. Lektino trajektorijos žingsniai yra panašūs į klasikinio kelio etapus, išskyrus tai, kad lektino takas nereikalauja antikūnų komplemento aktyvacijai inicijuoti.
Manozo surišantis lektinas (MBL) yra ūminės fazės baltymas, atsiradęs ūminių uždegiminių reakcijų metu. MBL struktūra panaši į C1q. Dvi kitos molekulės, vadinamos MBL susietomis serino proteazėmis 1 ir 2 (MASP-1 ir MASP-2) yra susijusios su komplemento sistemos MBL aktyvinimu. Manoma, kad MBL ir MBL susietos serino proteazės veikia kaip klasikinio komplemento kelio C1q, C1r ir C1s.
MBL jungiasi prie angliavandenių molekulių bakterijų ląstelių paviršiuje.
↓
Tuomet suaktyvinamos MBL susietos serino proteazės 1 ir 2, kurios sukelia C4 ir C2 skilimą.
↓
Vėlesni žingsniai yra panašūs į klasikinio komplemento aktyvinimo veiksmus.
Vis dėlto dar nėra žinoma daugybė lektino trajektorijos detalių. Kadangi lektino takas nereikalauja specifinių antikūnų molekulių aktyvavimui, siūloma, kad komplemento aktyvinimo lektino kelias gali būti vienas iš svarbių įgimtos gynybos mechanizmų. MBL atpažįsta daug kliniškai reikšmingų bakterijų, virusų, grybų ir parazitų.
Yra žinoma, kad MBL geno mutacijos lemia optimalų MBL arba MBL trūkumo plazmos lygį. Dėl daugelio kitų imuninių mechanizmų sutampančių veiksmų, mažas MBL kiekis paprastai nesukelia klinikinių simptomų imunologiškai kompetentingiems asmenims. Tačiau MBL trūkumas yra reikšmingas infekcinių ligų rizikos veiksnys pacientams, kuriems yra imuninė sistema (pvz., Chemoterapija sergantiems vėžiu sergantiems pacientams).
