Pagrindiniai histocompatyvumo kompleksai ir antigenai, pateikiantys ląsteles (su figūromis)

Pagrindiniai histocompatyvumo kompleksai ir antigenai, pateikiantys ląsteles!

Antigenų pateikiančios ląstelės (APC):

Ląstelės, kurios apdoroja ir pateikia užsienio antigenus tokiu pavidalu, kurį gali atpažinti T ląstelės, vadinamos antigeninėmis ląstelėmis.

Beveik kiekviena ląstelė gali veikti kaip APC. Todėl visos ląstelės turėtų būti vadinamos APC. Tačiau tradiciškai ląstelės (makrofagai, monocitai, B ląstelės ir dendritinės ląstelės), kuriose yra užsienio antigenų kartu su MHC II klasės molekulėmis į T pagalbininko (CD4 ⁺ ) ląsteles, vadinamos antigenų pateikiančiomis ląstelėmis, nes jos užfiksuoja platų medžiagų spektrą. ir pateikti juos pagalbinėms T ląstelėms.

Kadangi ląstelės, turinčios užsienio antigenus kartu su MHC I klasės molekulėmis į citotoksines T (CD8 ⁺ ) ląsteles, vadinamos tikslinėmis ląstelėmis. Virusinės infekuotos ląstelės yra svarbios tikslinės ląstelės. Pakeistos savos ląstelės, tokios kaip vėžio ląstelės ir transplantuotos ląstelės, taip pat vadinamos tikslinėmis ląstelėmis.

Svarbios antigeną pateikiančios ląstelės yra:

i. Monocitai ir makrofagai

ii. Dendritinės ląstelės

iii. B ląstelės

Makrofagai yra plačiai paplitę organizme ir turi fagocitinį pajėgumą. Taigi jie atlieka pagrindinį vaidmenį pateikiant daugelio į organizmą patekusių mikrobų antigenus. Be to, makrofaguose yra Fc receptoriai, per kuriuos jie gali užsikrėsti antikūnais dengtais antigenais ir vėliau pateikti šiuos antigenus T ląstelėms.

Priklausomai nuo kūno vietos, dendritinės ląstelės turi skirtingus pavadinimus. Odos epidermyje jie vadinami Langerhano ląstelėmis, o limfoidiniuose organuose jie vadinami interdigituojančiomis ląstelėmis. Jie yra kilę iš kaulų čiulpų ir pasižymi voro forma dėl citoplazminių procesų išplėtimo, vadinamo dendritais.

Tačiau jie išreiškia gausias II klasės MHC molekules ant jų paviršiaus ir pateikia antigenus pagalbinėms T ląstelėms. Jie gali migruoti per kraują ar limfą. (Pavyzdžiui, per kelias minutes po cheminės medžiagos panaudojimo ant odos Langerhanso ląstelės turi cheminius antigenus į regioninius limfmazgius, pateikia antigeną pagalbinėms T ląstelėms ir inicijuoja imuninį atsaką.)

B ląstelėms trūksta reikšmingo fagocitinio aktyvumo. Tačiau jie užfiksuoja antigeną per jų paviršiaus imunoglobuliną ir antigeną internalizuoja į ląstelę. Vėliau internalizuotas antigenas pateikiamas pagalbinei T ląstelei.

Pagrindiniai histokompatibumo kompleksiniai baltymai:

1930-aisiais buvo nustatyta, kad audinio transplantato priėmimas arba atmetimas iš vieno gyvūno (donoro) į kitą gyvūną (recipientą) priklauso nuo konkrečios abiejų gyvūnų antigenų grupės. Jei antigenų grupė yra panaši tarp donoro ir recipiento, transplantatas buvo priimtas; kitaip transplantatas buvo atmestas.

Šiems antigenams, susijusiems su transplantato priėmimu ar atmetimu, buvo sukurtas pavadinimo histokompatibumo antigenas. (Histocompatibility = sugebėjimas priimti vieno žmogaus atliekamus audinių transplantatus.) Vėliau buvo nustatyta, kad tam tikras chromosomos regionas vaidina svarbų vaidmenį transplantato priėmime arba transplantato atmetimo procese. Šis chromosomos regionas buvo vadinamas pagrindiniu histocompatibilumu (MHO kompleksas).

Imuninė sistema yra kontroliuojama genų. Daugelis genų, reguliuojančių imunines funkcijas, randami chromosomų regione, vadinamame pagrindiniu histocompatibilumo kompleksu (MHC). Iš visų genų, susijusių su histocompatibilumu, MHC genai vaidina svarbų vaidmenį, taigi pateikiamas pagrindinis histocompatibilumo kompleksas.

Iš pradžių MHC buvo rastas atliekant transplantaciją. Dabar pripažįstama, kad MHC taip pat atlieka daug kitų svarbių vaidmenų imuninėse reakcijose, pvz., Antigenų pateikimas limfocitams ir limfoidinių ląstelių sąveika.

Yra dvi MHC genų klasės, vadinamos MHC 1 klasės genais, ir MHC II klasės genai, o baltymų molekulės, kurias koduoja šie genai, vadinami atitinkamai MHC I klasės proteinais ir MHC II klasės proteinais. Kiekvienas MHC baltymas prisijungia prie vieno antigeno peptido.

Visos branduolinės ląstelės (išskyrus spermos ląsteles) ir trombocitai žmogaus ekspresijos MHC I klasės molekulėse jų paviršiuje. Tačiau II klasės MHC molekulės išreiškiamos daugiausia monocitų, makrofagų, B ląstelių ir dendritinių ląstelių paviršiuje (11.1 lentelė). MHC II klasės molekulės taip pat vadinamos la antigenais (imuninio atsako antigenais).

MHC I ir II klasės baltymų struktūros pateiktos 11.1 pav. I ir II klasės molekulės yra ekspresuojamos kaip membranomis susietos paviršiaus baltymai, kuriuose jų polimorfinės savybės yra orientuotos į ląstelės išorę. Kiekvienas MHC baltymas susideda iš dviejų ne kovalentiškai susietų polipeptidinių grandinių.

MHC I klasės baltymų struktūra:

MHC I klasės molekulę sudaro:

i. 44 000-daltono α grandinė (glikoproteinas), koduota I klasės geno 6-oje chromosomoje, ir

ii. 12 000-daltono β ₂ mikroglobulinas, koduotas chromosomos 15 geno.

Grandinės karboksilo terminalas yra pritvirtintas prie ląstelės citoplazminės membranos. Grandinės ekstraląstelinė dalis sulankstoma į tris atskirus domenus, vadinamus α1, α2 ir α3.

Al domeno ekstraląstelinė dalis yra susijusi su mažesniu polipeptidu, vadinamu α1 mikroglobulinu. Β2 mikroglobulino susiejimas su al domenu yra labai svarbus stabilizuojant I klasės molekulę ir palengvinant jo transportavimą į ląstelės paviršių.

I klasės molekulės (ty vieta, kurioje antigeno peptidas jungiasi prie I klasės molekulės) antigeno peptido rišimo formuojasi tarp a1 ir α2 domenų. A3 domenas antigeno pateikimo metu CD8 ⁺ T ląstelėje prisijungia prie CDS molekulės.

β ₂ mikroglobulinas:

β2 mikroglobulinas yra ne glikozilintas peptidas. Jis yra prijungtas prie I klasės al domeno, esančio už plazmos membranos ribų. β ₂ mikroglobulinas nėra pritvirtintas prie ląstelių membranos. Nors β2 mikroglobulinas yra susijęs su MHC I klasės antigeno kompleksu, jis nesudaro I klasės molekulės antigenų surišimo vietos. Tačiau β2 yra būtinas I klasės molekulės apdorojimui ir ekspresijai. Jei ląstelėje trūksta P2 mikroglobulino, I klasės molekulės nėra ekspresuojamos.

MHC II klasės baltymų struktūra:

MHC II klasės molekulės yra dimeriai, kuriuos sudaro viena grandinė (31 000 daltono) ir viena β grandinė (27 000 daltonų). Abiejų grandinių karboksilo gnybtai yra pritvirtinti prie ląstelių membranos. Α grandinėje yra du domenai (α1 ir α2), o β grandinėje yra du domenai (β1 ir β2). Antigeno peptido surišimo griovį formuoja α ₁ ir β ₁ domenai. CD4 molekulė CD4 ⁺ T ląstelėje kontaktuoja su β2 domenu.

Ekstraceliuliniai ir ląsteliniai mikroorganizmai:

Įeinant į šeimininką, jei mikroorganizmai gyvena už šeimininko ląstelės, jie vadinami ekstraląsteliniais mikroorganizmais. Mikroorganizmai, kurie gyvena šeimininko ląstelėje, vadinami intraceluliniais mikroorganizmais. Mechanizmai, kuriais imuninė sistema pripažįsta ekstraląstelinius mikrobus ir intracelulinius mikrobus, yra skirtingi.

Todėl ir skirtingi yra efektoriniai mechanizmai, kuriais žudomi ekstraląsteliniai mikrobai ir intraceliuliniai mikrobai. Paprastai intraceliuliniai mikrobai yra atpažįstami pagal I klasės kelią ir nužudomi ląsteliniu imuniniu (CMI) mechanizmu. Kadangi ekstraląsteliniai mikrobai yra atpažįstami per II klasės kelią ir žudomi humoraliniu mechanizmu.

Užsienio antigenų pripažinimas T limfocitais:

Efektyviems imuniniams atsakams prieš svetimus antigenus T ląstelės turi būti aktyvuotos prieš svetimus antigenus. T ląstelių aktyvinimas yra pagrindinis veiksnys, susijęs su pašalinių antigenų pašalinimu.

Prieš pradedant imuninio efektoriaus atsakus, T ląstelės turi žinoti, kad užsienio antigenas pateko į šeimininką. T ląstelės tiesiogiai nepripažįsta antigenų. (Kadangi B ląstelės tiesiogiai atpažįsta ir suriša antigenus kūno skysčiuose per paviršiaus imunoglobulinus ant B ląstelių membranų.) T ląstelės reikalauja, kad kitos ląstelės, vadinamos antigeninėmis ląstelėmis (APC), pateiktų antigenus. (pvz., policininkas užfiksuoja vagį ir atneša jį į policijos inspektorių tolesniems veiksmams prieš vagį.) Yra du būdai, kuriais APC pateikia antigenus T ląstelėms, vadinamoms I klasės keliu ir II klasės keliu. Atpažindamas antigeną per APC, T ląstelė aktyvuojasi ir ima imuninį atsaką prieš antigeną.

Antigenų apdorojimas ir antigenų pateikimas APKs T limfocitams:

Įgyta imuninė sistema dažniausiai atpažįsta baltymų antigenus ant pašalinių medžiagų. APC išskirsto svetimus baltymų antigenus į mažus peptidus ir po to pateikia šiuos trumpus peptidų antigenus T ląstelėms. Užsienio baltymų skilimo į peptidus procesą APCs vadina antigenų apdorojimu, o šių antigenų peptidų prieinamumas T ląstelių atpažinimui yra vadinamas antigenų pateikimu.

Yra du būdai, kaip apdoroti ir pristatyti antigenus, vadinamus I klasės keliu ir II klasės keliu.

I klasės (citozolinis) kelias:

Virusas gyvena šeimininko ląstelėje (taigi vadinama intraceluline mikrobiologija) ir naudoja šeimininko ląstelių mašiną virusų baltymams gaminti. Viruso baltymai, kurie yra sintezuojami šeimininko ląstelės viduje, yra užkrėstos šeimininko ląstelės paviršiuje per kelią, vadinamą I klasės keliu (11.2 ir 11.3 brėžiniai).

Proteasome ir LMP:

Baltymų kiekį eukariotinėje ląstelėje reguliuoja baltymų sintezė ir baltymų skaidymas. Ląstelėse esantys baltymai skaidomi į trumpus peptidus citozoliniu proteazės kompleksu, vadinamu proteasomu (11.3 pav.). Proteasome yra didelė cilindrinė dalelė, susidedanti iš keturių žiedų iš baltymų subvienetų su centriniu 10-50A kanalu. mažas baltymas, vadinamas ubikvitinu, yra prijungtas prie proteasomos skaidomo baltymo. Manoma, kad ubikvitino konjuguoto baltymo skaidymas vyksta centriniame proteaomos žavesyje.

11.2 pav.

I klasės antigenų apdorojimo ir antigenų pateikimo kelio schema. Viruso genomas viruso infekuotos šeimininko ląstelės branduolyje yra transkribuojamas ir transliuojamas į virusinius peptidus. Virusinis peptidas yra kompleksuotas su šeimininko ląstelės MHC I klasės molekule, kad susidarytų MHC I klasės viruso peptido kompleksas. Kompleksas yra išreikštas virusinės infekuotos ląstelės membranos paviršiuje ir pateikiamas CD8 + T ląstelei. CD8 ⁺ T ceil T-ląstelių receptorių jungiasi prie MHC II klasės viruso peptido komplekso, o jungimas lemia CD8 ⁺ T ląstelės aktyvaciją prieš virusinį peptidą.

LMP2, LMP7 (abu koduojami MHC komplekso genais) ir LMP 10 (koduojami genais, kurie nėra MHC komplekse) yra maži baltymai. LMP2, LMP7 ir LMPIO baltymai pridedami prie proteasomos. LMP2, LMP7 ir LMPIO pridėjimas prie proteasomos modifikuoja proteazės proteolitinį aktyvumą, kad peptidai, kurie gali prijungti prie MHC I klasės molekulių, yra pagaminti proteasomos.

Padidėjęs IFNγ kiekis sukelia LMP2, LMP7 ir LMPIO gamybą.

Transporteris, susijęs su antigenų apdorojimu (TAP):

Transporteris, susijęs su antigenų apdorojimu, yra RER membraninis spindulinis baltymas. TAP susideda iš dviejų baltymų grandinių, pažymėtų TAP1 ir TAP2, kurios apima RER membraną (11.3 pav.). TAP priklauso ATP surišančių kasetinių baltymų šeimai, kuri tarpininkauja nuo ATP priklausomo aminorūgščių, peptidų, cukrų ir jonų transportavimo. TAP turi daugiau afiniteto 8–13 aminorūgščių peptidams, o tai yra optimalus peptido ilgis, tinkamas prisijungti prie MHC I klasės molekulės.

Atrodo, kad TAP transportuoja peptidus su hidrofobinėmis arba bazinėmis karboksil-galinėmis aminorūgštimis, kurios yra pirmenybės inkaro likučiai MHC I klasės molekulėms. Todėl atrodo, kad TAP transportavimo peptidai, tinkami jungtis su MHC I klasės molekulėmis.

TAP1 ir TAP2 genai yra MHC komplekso II klasės regione, šalia LMP2 ir LMP7 genų.

Virusai užkrėsti beveik visus žmogaus branduolių ląstelių tipus. Visos branduolinės ląstelės žmogaus ekspresijos MHC I klasės molekulėse jų ląstelių membranose. Todėl bet kokia žmogaus branduolinė ląstelė gali pateikti virusų antigenus (jei ląstelė yra užsikrėtusi virusu) ant jų ląstelių membranų, dėl kurių CD8 ⁺ T ląstelės atpažįsta virusą užkrėstą ląstelę. Todėl virusas negali pasislėpti nuo imuninės atakos ir žmogus įveikia virusinę infekciją.

Fig. 11.3A ir B: (A) IVIHC I klasės polipeptidinių grandinių ir virusinio peptido surinkimo schema ir MHC I klasės viruso peptido komplekso ekspresija ant antigeną pateikiančios ląstelės paviršiaus membranos.

Viruso genomas viruso infekuotame šeimininko ląstelėje yra transkribuotas ir transliuojamas į virusinį polipeptidą. Proteasomas skaido virusinį polipeptidą į trumpus virusinius peptidus. TAP perneša trumpus virusinius peptidus į neapdorotą endoplazminį tinklelį (RER). RER ribose virusinis peptidas prisijungia prie MHC I klasės molekulės, kad susidarytų MHC klasės I-viruso peptido kompleksas. Kompleksas palieka RER ir pasieks Golgi. Iš Golgi kompleksas išeina kaip egzocitinė pūslelinė.

Eksocitinės pūslelės membrana susilieja su virusinės infekuotos šeimininko ląstelės ląstelių membrana, todėl kompleksas ekspresuojamas į išorinį ląstelės aspektą, kur jį gali atpažinti CD8 ⁺ T ląstelė, ir (8) scheminė schema. MHC klasės I viruso peptidų komplekso surinkimas RER.

RER, calnexin susieja su MHC klasės la grandine. Pg mikroglobulinas susietas su la klasės grandine, o calnexin išsiskiria iš a grandinės. Kalreticulinas ir tapazinas siejasi su la ir Pg grandinėmis. Viruso peptidas, patekęs į RER, jungiasi prie MHC I klasės molekulės. Vėliau kalretikulinas ir tapazinas išskiria nuo I klasės molekulės

Kiekviena ląstelė turi didžiulį potencialą pateikti daugybę antigeninių peptidų, gautų iš bet kokio viruso, kuris užkrėsta ląstelę. Tai padidina infekcinės ląstelės tikimybę, kad jį atpažins ir užmuš įvairios T-ląstelės, turinčios skirtingą antigeno specifiškumą.

II klasės (endocitinis) kelias:

Skirtingai nuo virusų, dauguma bakterijų yra ekstraląstelinės (ty bakterijos gyvena ir dauginasi už šeimininko ląstelės). Makrofagai yra svarbiausios fagocitinės ląstelės. Makrofagai įterpia bakterijas į išorinę aplinką, vadinamą endocitoze (fagocitoze ir pinocitoze). Endosomas, kuriame yra bakterijų, jungiasi su lizosoma. Lizosomose yra daugiau kaip 40 rūgščių priklausomų hidrolazių, įskaitant proteazes, nukleazes, glikozidazes, lipazes, fosfatazes ir fosfatidazes. Lizosominiai fermentai skleidžia bakterinius baltymus į keletą trumpų peptidų fragmentų. Trumpas bakterinis antigeno peptido fragmentas yra kompleksuotas į MHC II klasės molekulę ir pateikiamas CD4 + T ląstelės T ląstelių receptoriui (11.4 pav.).

11.4 pav. II klasės antigenų apdorojimo ir antigenų pateikimo kelio schema.

Bakterijos ekstraląstelinėje aplinkoje yra užterštos makrofagu. Fagosomų membranos saugikliai su lizosomomis membranomis ir lizosomų fermentais skaido bakterijas į trumpus peptidų fragmentus. MHC II klasės molekulė jungiasi su bakteriniu peptidu, kad sudarytų MHC II klasės bakterijų peptido kompleksą.

Kompleksas yra išreikštas makrofagų paviršiuje ir pateikiamas CD4 ⁺ T ląstelei. CD4 ⁺ T ląstelės TCR prisijungia prie MHC II klasės bakterijų peptido komplekso ant makrofagų paviršiaus. Todėl CD4 ⁺ T ląstelė yra aktyvuota prieš bakterinį peptidą MHC II klasės bakterijų peptidų komplekse

II klasės molekulės ir bakterinio antigeno peptido susiejimo etapai:

MHC II klasės molekulę sudaro dvi polipeptidinės grandinės, vadinamos grandinės ir P grandine (11.1 pav.). Kaip ir MHC I klasės molekulė, MHC II klasės molekulė taip pat sintetinama polisomose, esančiose išilgai endoplazminio retikuliaus (RER). N klasės molekulė yra skirta surišti peptidus, gautus iš ląstelės išorinės aplinkos.

Todėl II klasės molekulė neturėtų susieti su endogeniniais peptidais (pvz., Virusiniais peptidais), kurie taip pat patenka į RER. Endogeninio peptido susiejimą su II klasės molekule neleidžia polipeptidinė grandinė, vadinama „invariantine grandine“. Inkarinė grandinė susieta su MHC II klasės molekulės antigeno rišimo grioveliu ir neleidžia endogeninio peptido prisijungti prie II klasės molekulės. Taip pat atrodo, kad invazinė grandinė atlieka svarbų vaidmenį sulenkiant II klasės molekulės a ir P polipeptidų grandines ir jų išėjimą iš RER į Golgi kompleksą (11.5 pav.).

↓

„Il-invariant“ grandinės kompleksas yra vežamas iš RER į Golgi kompleksą ir nuo Golgi komplekso iki ankstyvosios endosomos. Kompleksas pereina nuo ankstyvosios endosomos iki vėlyvo endosomos. Endosomų proteolitiniai fermentai susilpnina invariantinę grandinę. Tačiau II klasės molekulės peptidų surišimo griovelyje lieka trumpas peptidinis fragmentas, vadinamas CLIP (klasė Il susietas invazinis grandinės peptidas).

↓

Iš vėlyvojo endosomos kompleksas pasiekia lizosomą, kuriame yra bakterijų antigenų peptidai. Lizosomoje CLIP fragmentas pašalinamas ir bakterinis antigeno peptidas prisijungia prie II klasės molekulės peptido griovelio. CLIP pašalinimą ir antigeno peptido įkrovimą į II klasės molekulę katalizuoja kitas baltymas, vadinamas HLA-DM baltymu (koduotas HLA-DM genas).

↓

Tada lizosomas, turintis Il-antigeno klasės peptido kompleksą, pereina į ląstelių membraną. Lizosomų membrana susilieja su ląstelių membrana, todėl yra rodomas Il klasės antigeno peptido kompleksas, nukreiptas į išorinį ląstelės aspektą.

↓

MHC klasės Il-antigeno peptido kompleksas ant ląstelės paviršiaus pateikiamas pagalbinės (CD4 ⁺ ) T ląstelės.

11.5 pav.

MHC II klasės molekulės susiejimo su bakteriniu antigeno peptidu scheminė schema. Α ir β grandinių MHC II klasės molekulės sintezuojamos RER. II klasės molekulės antigeno surišimo griovį užima polipeptidinė grandinė, vadinama „invariantine grandine“.

II klasės molekulė kartu su invazine grandine yra gabenama į Golgi kompleksą, o vėliau į ankstyvą endosomą. Vėlyvame endosomoje invariantinė grandinė yra suskaidyta, bet mažas peptidas, vadinamas CLIP, lieka peptido surišimo griovelyje. Lizosomoje CLIP fragmentas pašalinamas ir bakterinis antigeno peptidas įkeliamas į antigeno surišimo griovelį, kad susidarytų MHC II klasės bakterijų peptido kompleksas. Lizosominė membrana saugo su makrofagų membrana ir išreiškia MHC II klasės bakterijų peptido kompleksą į makrofago išorinį aspektą, kur jį gali atpažinti CD4 ⁺ T ląstelė

II klasės kelias taip pat vadinamas antigenų apdorojimo „egzogeniniu keliu“, nes jis veikia daugiausia iš APC užfiksuotų baltymų.

Ląstelėje I ir II klasių molekulės keliauja skirtingais būdais ir sudėtingais į antigeninius peptidus įvairiuose skyriuose. Toks suskirstymas padeda I ir II klasės molekulėms gauti antigeninius peptidus, gautus iš dviejų skirtingų šaltinių (ty ląstelių ir išorinių ląstelių šaltinių). I klasės molekulės jungiasi prie peptidų (pvz., Virusinių peptidų), susintetintų šeimininko ląstelėje, ir prisijungimas vyksta RER (11.2 lentelė). Kita vertus, II klasės molekulės nesijungia prie peptidų, susintetintų šeimininko ląstelėje. II klasės molekulės prisijungia prie peptidų, gautų iš ekstraląstelinės aplinkos, ir prisijungimas vyksta lizosomose, turinčiose ekstraląstelinius peptidus.

Atkreiptinas dėmesys, kad II klasės trasoje svetimkūniai nėra sintezuojami šeimininkų ląstelėse. (Priešingai, užsienio antigenų peptidai sintetinami I klasės kelio šeimininkų ląstelėse).

Esant poreikiui, padidėja antigeno apdorojimas ir ląstelės antigenų pateikimas. Pavyzdžiui, IFNγ sukelia I ir II klasės molekulių ekspresiją šeimininkinėse ląstelėse, todėl padidėja antigeno pateikimas T ląstelėms.

Priešingai, kai kurie mikrobai gali reguliuoti (ty sumažinti) MHC molekulių ekspresiją. Dėl žemesnio MHC molekulių ekspresijos reguliavimo taip pat sumažėja antigenų peptidų ekspresijos skaičius. Todėl mikrobinių antigenų išraiškos tikimybė taip pat mažėja, o mikrobas išeina iš žudymo. (Pavyzdžiui, Herpes simplex virusas gamina kai kuriuos baltymus, blokuojančius I klasės kelią Herpes simplex viruso infekuotoje ląstelėje).

Nužudytų / peptidinių vakcinų ir gyvų virusų vakcinų sukeltų imuninių atsakų skirtumai:

Nugaištos / peptidinės vakcinos yra užterštos makrofagais ir apdorojamos II klasės keliu (nes nužudytos / peptidinės vakcinos yra užsikimšusios iš makrofagų ribų ir jos dauginasi ne makrofaguose). Tai sukelia nužudytų / peptidinių vakcinų antigenų pateikimą makrofagais per II klasės kelią į CD4 ⁺ T limfocitus. Žuvo / peptido vakcina taip pat prisijungia prie paviršiaus imunoglobulinų B ląstelėse ir aktyvuoja B ląsteles.

Aktyvintos B ląstelės gauna pagalbą iš aktyvuotų CD4 ⁺ T ląstelių ir išskiria antikūnus prieš nužudytą / peptidinę vakcinos antigeną. Todėl antikūnai vaidina svarbų vaidmenį apsaugant nuo mikrobų, prieš kuriuos buvo perduotos žudytos / peptidinės vakcinos. Nužudytos / peptidinės vakcinos neužkrečia jokių ląstelių ir dauginasi šeimininko ląstelėje. Todėl nužudyti / peptidinės vakcinos antigenai nėra pateikti kartu su MHC I klasės molekulėmis ir CD8 ⁺ T ląstelių atsakai jiems nėra paskatinti.

Kadangi gyvos virusinės vakcinos užkrėstos šeimininko ląsteles ir dauginasi šeimininkų ląstelėse. Todėl viruso antigenai, susiję su MHC I klasės molekulėmis, pateikiami citotoksiniams T limfocitams. Dėl to atsiranda citotoksinių imuninių atsakų prieš viruso antigenus. Tačiau antikūnai taip pat sukelia gyvas virusines vakcinas. (Kai kurie gyvi virusai į vakciną miršta arba nužudomi imuniniu mechanizmu. Nugaišę virusai yra įsiskverbę į makrofagus ir pateikiami kartu su MHC II klasės molekulėmis prie pagalbinių T ląstelių.

Todėl sukelia T-ląstelių atsaką prieš virusą. Kai kurie gyvi ar negyvi vakcinos virusai gali tiesiogiai prisijungti prie B ląstelės paviršiaus imunoglobulino ir sukelti antikūnų atsaką. Tokiu būdu antikūnai taip pat susidaro po gyvos virusinės vakcinacijos.) Tačiau antikūnai nepatenka į gyvas ląsteles ir atakuoja intracelulinius virusus. Todėl citotoksiniai T ląstelių atsakai yra pagrindiniai gyvų virusų vakcinų sukeliami apsauginiai atsakai. Tačiau antikūnai gali užpulti virusą:

a. intervalu tarp viruso patekimo į šeimininką ir jo įvežimo į šeimininko ląstelių laiko; \ t

b. laiko tarpas tarp viruso išleidimo iš užkrėstos ląstelės ir vėlesnio patekimo į kitą ląstelę.

T limfocitų aktyvinimas:

Pagalbinės ar citotoksinės T limfocitai yra aktyvuojami prisijungus prie T ląstelių receptorių (TCR) prie MHC molekulių-antigenų peptidų kompleksų ant APC paviršių.

Antigeninis peptidas, kompleksuotas su MHC molekule, turi dvi skirtingas sąveikos vietas:

i. Antigeno vieta, kuri sąveikauja su TCR, vadinama epitopu.

ii. Kita sąveikos vieta, kuri sąveikauja su MHC molekule, vadinama agretopu. TCR ant T ląstelės yra 8 transmembraninių baltymų kompleksas. Tarp jų a ir β grandinės prisijungia prie antigeno peptido MHC-antigeno peptido komplekse. Kitos 6 TCR baltymų grandinės yra vadinamos CDS kompleksu.

T ląstelių aktyvavimui reikia dviejų jungčių tarp T ląstelių TCR ir MHC molekulės-antigeno peptido komplekso APC.

Pagalbos T ląstelių aktyvinimas:

Padedančiųjų T ląstelių aktyvinimui reikia dviejų susiejimų:

i. Pagalbinės T ląstelės TCR a ir β grandinės prisijungia prie antigeno peptido MHC klasės Il antigeno peptido komplekse.

ii. CD4 molekulė pagalbinėje T ląstelėje prisijungia prie MHC II klasės molekulės p2 domeno.

Po šių dviejų jungčių TCR CD3 kompleksas paverčia antigeno atpažinimą į transmembraninius signalus. Signalai aktyvina pagalbinę T ląstelę.

Citotoksinis T ląstelių aktyvinimas:

Citotoksiniam T ląstelių aktyvavimui reikia šių dviejų jungčių:

i. Citotoksinių T ląstelių TCR a ir β grandinės jungiasi prie antigeno peptido MHC I klasės antigeno peptido komplekse APC.

ii. Citotoksinės T ląstelės CD8 molekulė prisijungia prie MHC I klasės molekulės α ₃ domeno.

Po šių dviejų rišamųjų citotoksinių T ląstelių CDS kompleksas siunčia signalus į citotoksinę T ląstelę, dėl to aktyvėja citotoksinė T ląstelė.

T ląstelių MHC apribojimas:

Turime suprasti „T ląstelių MHC apribojimo“ reikšmę. „I klasės MHC apribota T ląstelė“ reiškia, kad T ląstelė atpažįsta antigeną tik tada, kai antigenas pateikiamas kartu su MHC I klasės molekule. Todėl CD8 ⁺ T ląstelės yra I klasės ribotos T ląstelės.

„II klasės MHC apribota T ląstelė“ reiškia, kad T ląstelė atpažįsta antigeną tik kartu su MHC II klasės molekule. Taigi CD4 ⁺ T ląstelės yra II klasės ribotos T ląstelės.

I arba II klasės apribojimai yra svarbus veiksnys nustatant tam tikro antigeno sukeltą imuninio atsako tipą. Virusiniai antigenai yra kompleksuoti į I klasės molekules ir pateikiami CD8 ⁺ T ląstelėms, kurios naikina viruso infekuotas šeimininko ląsteles. Kadangi daugelis bakterijų antigenų yra kompleksuoti su II klasės molekulėmis ir juos atpažįsta CD4 ⁺ T pagalbinės ląstelės, kurios sukelia antikūnų atsaką.

Žmogaus leukocitų antigenas HLa / kompleksas:

1950-aisiais buvo nustatyta, kad žmonės, kuriems buvo atlikta daug kraujo perpylimų, ir moterys, kurios buvo kelis kartus nėščios, serume turėjo kai kurių antikūnų, kurie reagavo su kitų žmonių leukocitais. Leukocitų membraniniai glikoproteinai, kurie reagavo su šiais antikūnais, buvo vadinami žmogaus leukocitų antigenais (HLA).

Dabar terminas HLA naudojamas kaip žmogaus pagrindinių histokompatentingų kompleksinių (MHC) baltymų sinonimas.

HLA komplekso genai koduoja MHC baltymus. Žmogaus HLA kompleksas yra trumpos 6 chromosomos rankos, maždaug 15 centimorganų (rekombinantinis žemėlapio atstumas) nuo centromero. HLA kompleksas tęsiasi maždaug 4000 kb ir daugiau nei 100 genų yra HLA regione.

Pelėje MHC genai yra 17 chromosomoje ir vadinami H-2 kompleksu.

Žmogaus HLA geno komplekso sritis aprašyta turinti du regionus, I klasės regioną ir II klasės regioną (11.6 pav.).

I klasės genai:

HLA I klasės geno regionas yra HLA komplekso telomeriniame gale. I klasės regione yra daug genų.

i. Yra trys I klasės genai, žinomi kaip HLA-A, HLA-B ir HLA-C, ir jų koduojami baltymai (atitinkamai HLA-A, HLA-B ir HLA-C baltymai) vadinami MHC I klasės histokompatibumo baltymais .

ii. Citokinų genai, naviko nekrozės faktorius a (TNFa) ir naviko nekrozės faktorius P (TNPP) yra arti HLA-B lokuso.

iii. Kitas genas, vadinamas HLA-G genu, taip pat priklauso I klasės regionui.

II klasės genai:

HLA II klasės genų regione taip pat yra daug genų.

i. Yra trys II klasės genai, žinomi kaip HLA-DP, HLA-DQ ir HLA-DR, ir jų koduoti baltymai (atitinkamai HLA-DP, HLA-DQ ir HLA-DR baltymai) vadinami MHC II klasės proteinais .

ii. Genas „antigeninio peptido-l transporteriui“ (TAP-1).

iii. Genas „antigeninio peptido-2 transporteriui“ (TAP-2).

iv. „Mažos molekulinės masės baltymo 2“ genai (LMP2).

v. „Mažos molekulinės masės baltymo 7“ genai (LMP7).

vi. HLA-DM geno lokusas taip pat yra II klasės regione.

vii. Be šių genų yra ir kitų genų, kurių funkcijos nežinomos.

Asmeniui HLA kompleksas vienoje chromosomoje turi tris I klasės lokus (HLA-A, HLA-B ir HLA-C) ir tris II klasės lokusus (HLA-DP, HLA-DQ ir HLA-DR). Vienas asmuo turi chromosomų porą, vieną iš tėvo ir vieną iš motinos. Todėl kiekvienas žmogus turi šešis I klasės lokus (du HLA-A, du HLA-B ir du HLA-C lokusus) ir šešis II klasės lokusus (du HLA-DP, du HLA-DR ir du HLA-DQ lokusus).

Polimorfizmas yra terminas, taikomas genų lokusui, kuriame yra du ar daugiau alelių skirtingų populiacijos narių (priešingai, monomorfinis genų lokusas turi tą patį alelį visuose gyventojų sluoksniuose). baltymai, turintys šiek tiek skirtingas sekas (ty yra daug skirtingų kiekvieno geno alelių).

Kiekvieno lokuso pripažintų alelių skaičius (pagal HLA informatikos grupės „Anthony Nolan kaulų čiulpų pasitikėjimą“) yra:

HLA-A-124 aleliai

HLA-B-258 aleliai

HLA-DR-265 aleliai

HLA-DQ-58 aleliai

HLA-DP-99 aleliai

Šio tipo įvairovė vadinama aleliniu polimorfizmu. Beje, HLA genai yra labiausiai žinoma polimorfinė genetinė sistema. Beveik visi HLA-alelių polimorfizmai apima aminorūgščių sekas, esančias MHC baltymų antigeno peptidų rišimo griovelyje.

Asmenyje visi HLA genai išreiškiami bendrai. Todėl yra šeši I klasės baltymai (du HLA-A, du HLA-B ir du HLA-C baltymai) ir šeši II klasės baltymai (du HLA-DP, du HLA-DQ ir du HLA-DR baltymai). ląstelės paviršius.

Kai abi chromosomos atskirame kode turi tą patį HLA baltymą, laikoma, kad asmuo yra homozigotinis tam tikro HLA geno atžvilgiu (pvz., Abu chromosomų kodai HLA-A6). Jei genai dviejose chromosomose atskirai koduoja skirtingus HLA baltymus, manoma, kad individas yra heterozigotinis konkrečios HLA geno atžvilgiu (pvz., Vienas chromosomų kodas HLA-6 ir kiti chromosomų kodai HLA-8).

TAP-1 ir TAP-2 genai koduoja baltymus, dalyvaujančius endogeniniame antigeno apdorojimo kelyje.

Ne klasikiniai MHC genai:

Ne klasikinių genų koduoti baltymai yra struktūriškai panašūs į I arba II klasės baltymus, tačiau jie turi skirtingą imunitetą (pvz., HLA-G baltymas kontroliuoja imuninį atsaką vaisiaus ir motinos sąsajoje).

Taigi HLA geno kompleksas turi daug glaudžiai susijusių genų, kurių dauguma yra susiję su antigeno apdorojimu ir pateikimu. Vis dėlto šiame regione yra keletas kitų genų (pvz., Naviko nekrozės faktoriaus α ir β komplemento faktorių C2, C4, B ir F genai). Jų ryšys su MHC genais nėra žinomas.

Trečiasis antigeno pristatymo kelias:

Paprastai baltymai / glikoproteinai gali sukelti įgytą imuninį atsaką. Baltymų / glikoproteinų antigenai pateikiami per MHC I arba MHC II klasės kelius į T ląsteles, dėl kurių atsiranda T ląstelių aktyvacija. Tačiau naujausi duomenys rodo galimą trečiojo antigenų pateikimo būdą.

Trečiuoju būdu siūloma pateikti mikobakterijų antigeninius lipidus ir glikolipidus. Manoma, kad CDC šeimos molekulės APC yra Mycobacterium tuberculosis ir Mycobacterium leprae lipoarabinomannano mikolio rūgštis. Tačiau nežinomas tikslus trečiojo antigeno pateikimo būdo mechanizmas ir veiksmai.

Klinikinis aktualumas

MHC ir ligų asociacija :

Daugybė šeimos ir gyventojų tyrimų parodė ryšį tarp tam tikrų MHC molekulių ir kai kurių ligų. 11.3 lentelėje išvardyti kai kurie svarbiausi ryšiai tarp MHC ir ligų. Kaip matyti iš lentelės, daugelis autoimuninių ligų dažniau pasireiškia tarp asmenų, kurie turi tam tikrų MHC molekulių. Pavyzdžiui, JAV Kaukazo gyventojų grupėje asmuo, turintis HLA-B27 molekulę, turi 80 kartų didesnę riziką susirgti ankilozuojančiu spondilitu, palyginti su asmeniu, neturinčiu HLA-B27 molekulės.

HLA ir ligų asociacijos reikšmė nežinoma. Nežinoma, ar konkreti HLA molekulė yra atsakinga už ligos išsivystymą, ar tam tikra HLA molekulė yra kito geno (kuris gali būti atsakingas už ligą) žymeklis.

MHC ir ligų asociacija nurodoma kaip „santykinė rizika“. Tai nelyginis santykis, atspindintis santykinį kiekvieno ligos dažnį asmenims, turintiems tam tikrą HLA žymeklį, palyginti su ligos dažnumu asmenims, neturintiems šio žymeklio.

Ligonių, sergančių tam tikro tipo ŽLA, liga dažniau lyginama su ligos dažnumu pacientams, neturintiems šios ŽLA tipo ir išreikšta kaip santykinė rizika. Santykinė rizika apskaičiuojama dalinant HLA alelio dažnį pacientų populiacijoje pagal HLA alelio dažnį konkrečioje populiacijoje.

Santykinė rizika = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) ligų populiacijoje / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) kontrolinėje populiacijoje

11.3 lentelė: HLA ir autoimuninės ligos asociacija Caucasoid:

Santykinė 1 rizika reiškia, kad HLA alelis yra išreikštas tokiu pat dažniu pacientų populiacijoje, kaip ir kontrolinėje populiacijoje, todėl HLA alelis nesuteikia jokios padidintos ligos rizikos. Tačiau didesnė santykinė rizikos vertė reiškia, kad ligos susiejimo su šia HLA alelė tikimybė yra didesnė; ir dėl to žmogus, turintis šią HLA alelį, turi didesnę galimybę susirgti šia liga. (Pavyzdžiui, santykinė rizika lėtiniam aktyviam hepatitui ir HLA DR3 yra 14. Tai reiškia, kad HLA DR3 žmogus turi 14 kartų didesnę galimybę susirgti lėtiniu aktyviu hepatitu nei tie, kuriems toje pačioje populiacijoje nėra HLA DR3.)

HLA tipavimo klinikiniai taikymai:

1. donoro ir recipiento HLA tipavimas yra esminė procedūra prieš organo persodinimą. HLA tipavimas padeda nustatyti donorą, turintį HLA antigenus, panašius į recipiento HLA antigenus.

2. Klinikinė HLA tipavimo diagnozei reikšmė apsiriboja HLA B27 ir ankilozuojančiu spondilitu. Net ir čia reikėtų prisiminti 10 proc. Klaidingų teigiamų ir klaidingų neigiamų rodiklių galimybes.

3. HLA tyrimai gali būti naudingi genetinei konsultacijai ir ankstyvam kai kurių ligų atpažinimui šeimose (pvz., Idiopatinė hemochromatozė arba įgimta antinksčių hiperplazija dėl steroidų 21-hidroksilazės trūkumo).

4. Kadangi HLA genų ir jų produktų polimorfizmas yra aukštas, HLA tipavimas yra galingas tėvų tipavimo ir kitų medicininių paraiškų įrankis. (Kraujo grupės antigenai, HLA, serumo baltymai, raudonųjų ląstelių fermentai ir asmens DNR polimorfizmai yra unikalūs ir gali būti naudojami nustatant tėvystę. Paprastai galima pašalinti klaidingą kaltinamąjį, tačiau šie testai negali įrodyti, kad konkretus žmogus yra atitinkamo vaiko tėvas).

5. Antropologiniai tyrimai. Kadangi tam tikri raudonųjų kraujo kūnelių ir HLA antigenai apsiriboja konkrečiomis geografinėmis sritimis, šių antigenų dažnių analizė yra svarbi tiriant įvairių rasių žmonių kilmę ir migraciją. Antigenai, tokie kaip HLA-B8 ir HLA-Al, yra dažni europinės kilmės kaukaziečiams, tačiau jų nėra.