Kaip papildomasis aktyvavimas sukėlė žalą šeimininkams?

Komplemento aktyvinimas yra svarbus reikalavimas kai kuriems įgimtui ir įgytam imuniniam atsakui prieš mikrobus, patekusius į šeimininką. Tačiau komplemento aktyvacija taip pat gali pakenkti šeimininko ląstelėms.

Prietaiso sugadinimas papildant aktyvinimą:

i. Komplekso aktyvavimo metu susidaręs membranos ataka yra lizė ne tik mikroorganizmams, bet ir netoliese esančioms šeimininko ląstelėms (ir vadinamos šeimininko ląstelių nekenksmingu lizu).

ii. Komplekso fragmentai, pagaminti komplemento aktyvinimo metu, turi daug funkcijų uždegiminių reakcijų metu. Tačiau per didelis uždegiminis atsakas turi daug nepageidaujamų poveikių šeimininkui.

Todėl komplemento aktyvacija turi būti kontroliuojama taip, kad lizuotų tik mikrobai, o šeimininkės ląstelės išgelbėtų nuo komplemento aktyvacijos poveikio.

Prietaiso sugadinimo prevencija papildant aktyvinimą:

Komplekso aktyvinimas neįvyksta vienu žingsniu, tačiau jis vyksta kaip daugelio žingsnių serija. Todėl kontrolės mechanizmai gali veikti įvairiais komplemento aktyvinimo etapais. Trikdžiai arba prevencija bet kuriame komplemento aktyvinimo etape užkerta kelią papildomiems komplemento aktyvinimo etapams.

Paprastai yra du būdai, kaip kontroliuoti komplemento aktyvavimą:

1. Daugelis komplemento fragmentų ir kompleksų, susidarančių komplemento aktyvinimo metu, yra labai labilūs ir jie savaime inaktyvuojami, jei jie neprisijungia prie tikslinių ląstelių paviršiaus.

i. C3bBb C3 konvertazės aktyvumo pusinės eliminacijos laikas yra tik 5 minutės. (Tačiau prisijungimo prie C3bBb prijungimas prie C3bBb pratęsia C3 konvertazės aktyvumo pusinės trukmės maždaug 30 minučių.)

ii. C3b fragmento pusinės eliminacijos laikas yra 30-60 minučių. Jei C3b nesuderina su C4b2a arba nesieja su tikslinės ląstelės paviršių, C3b reaguoja su vandeniu, kad susidarytų konformaciškai pakeista neaktyvi rūšis, C3 (H20).

iii. C5b fragmentas yra labai labilus ir inaktyvuojamas per 2 minutes, jei C5b neprisijungia prie C6.

2. Yra keletas baltymų, vadinamų komplemento reguliavimo proteinais. Šie reguliuojami baltymai inaktyvuoja komplemento fragmentus, kad būtų užkirstas kelias komplemento fragmentų poveikiui (10.4 lentelė). Kai kurios komplemento reguliavimo molekulės yra kraujyje, o kai kurios - kaip ląstelių paviršiaus molekulės.

Klasikinio papildymo aktyvinimo inicijavimo lygis:

C1 inhibitorius:

C1 inhibitorius (C1INH) yra glikoproteinas. C1INH jungiasi prie C1r ir C1s ir išskiria juos iš C1 komplekso, dėl kurio išvengiama klasikinio komplemento aktyvinimo kelio. (C1INH taip pat veikia kaip aktyvinto Hagemano faktoriaus ir visų fermentų sistemų, aktyvuotų Hagemano faktoriaus fragmentų, inhibitorius.

Taigi C1INH reguliuoja fermentus, susidariusius giminingos sistemos, krešėjimo sistemos, fibrinolitinės sistemos ir klasikinio komplemento aktyvinimo kelio aktyvavimo metu.) C1INH trūkumas atsiranda būklėje, vadinamoje paveldima angioedema.

Reglamentas C3 konvertavimo surinkimo lygiu:

Visuose trijuose komplemento aktyvinimo keliuose pagrindiniai įvykiai yra C3 konversijos fermentų katalizuojamos reakcijos. C3 konvertazės fermentai sustiprina komplemento aktyvaciją generuodami šimtus C3b molekulių.

Tačiau naujai sukurtos C3b molekulės gali sugadinti šeimininko ląsteles bet kuriuo iš šių mechanizmų:

i. C3b molekulės gali prisijungti prie šeimininko ląstelių membranos ir vėlesnis komplemento aktyvacijos tęsimas sukelia porų formavimus šeimininko ląstelėse pagal MAC.

ii. C3b gali prisijungti prie netoliese esančios šeimininko ląstelės membranos. C3b opsoninis aktyvumas gali sukelti šeimininko ląstelės įsiskverbimą į fagocitus.

Todėl komplemento aktyvacijos kontrolė C3 konvertazės lygmenyje yra būtina šeimininkui.

Šie mechanizmai apsaugo šeimininkus nuo netinkamo žalingo C3b poveikio:

iii. C3b greitai ir spontaniškai hidrolizuojama. Jei per trumpą laiką po jo susidarymo C3b molekulės nesusieta su ląstelių membranomis, C3b aktyvumas prarandamas.

iv. Šeimininko ląstelių membranoje yra daug baltymų, vadinamų C3 konvertuzės reguliuojančiais proteinais. Jie reguliuoja C3 konvertazės aktyvumą. Žmonėms visi C3 konvertazės reguliuojami baltymai yra koduojami vienoje 1 chromosomoje esančioje vietoje ir yra vadinami komplemento aktyvinimo (RCA) genų klasterio reguliatoriais.

Klasikiniai ir lektino keliai:

Trys toliau išvardyti RCA baltymai užkerta kelią C4b2a (klasikinio kelio C3 konvertazės) surinkimui.

i. C4b surišantis baltymas

ii. L komplemento receptorių tipas (CR1)

iii. Membraninis kofaktoriaus baltymas (MCP)

Šios trys baltymai turi panašią funkciją. C4b surišantis baltymas arba CR1 arba MCP jungiasi prie C4b ir neleidžia C2a susieti su C4b. C4b, prijungtą prie bet kurio iš šių trijų baltymų, veikia kitas reguliuojamasis baltymas, vadinamas faktoriu I. Faktorius I išskirsto C4b į C4c ir C4d (10.8 pav.). Todėl C3 neveikia ir papildomi komplemento aktyvinimo etapai yra užkirstas kelias.

Alternatyvus kelias:

C3bBb yra alternatyvaus kelio C3 konvertazė. C3b ir B faktoriaus surinkimo prevencija užkirs kelią C3bBb susidarymui vėlesniais komplemento aktyvinimo etapais.

Šie trys komplemento reguliavimo baltymai užkerta kelią C3b susiejimui su faktoriu B:

i. 1 tipo komplemento receptorius (CRI)

ii. Membraninis kofaktoriaus baltymas (MCP)

iii. H faktorius

CRI arba MCP arba H faktorius prisijungia prie C3b ir užkerta kelią C3b susiejimui su B. faktoriu. Be to, kitas komponentas, vadinamas faktoriu I, suskaido C3b, prijungtą prie CR1 arba MCP, arba faktorius H. Faktorius I suskirsto C3b į iC3b ir C3f. I faktorius toliau skaldo iC3b į C3c ir C3dg (10.8 pav.).

Reglamentas C3 konversijos lygiu:

Kai kurie RCA baltymai gali paveikti surinktą C3 konvertazę ir išskirti konvertazės aktyvumą. C4a iš C4b2a (klasikinio kelio C3 konvertazė) ir Bb iš C3bBb (alternatyvaus kelio C3 konvertazė) yra atskiriami kai kurių RCA baltymų. Atsiskyrus C3 konvertazei, vėlesni komplemento aktyvinimo etapai nenustatomi. Sumažinimo aktyvavimo faktorius (DAF) yra membranoje esantis glikoproteinas. DAF išskiria C3 konvertuzę ir apsaugo nuo šeimininkų ląstelių pažeidimų.

Fig. 10.8A ir B: komplemento aktyvacijos reguliavimas pagal faktorių I.

(A) Klasikinis komplemento aktyvinimo kelias: faktorius I suskaldo C4b į C4c ir C4d, ir (B) Alternatyvus komplemento aktyvinimo kelias: I faktorius suskirsto C3b į iC3b ir C3f. C4b arba C3b skilimas blokuoja tolesnius komplemento aktyvinimo glikoproteino ląstelių membranoje veiksmus. DAF išskiria C3 konvertuzę ir apsaugo nuo šeimininkų ląstelių pažeidimų.

Reguliavimas membraninių atakų komplekso lygiu:

Komplekso aktyvacija prieš mikrobus lemia membraninių atakų kompleksų susidarymą. Be mikrobų, membraninių atakų kompleksai taip pat gali prisijungti prie netoliese esančių šeimininkų ląstelių paviršių ir sukelti šeimininko ląstelių lizę (vadinamą šeimininko ląstelių nekenksmingu lizu). Tačiau šeimininkės ląstelės turi tam tikrus mechanizmus, kuriais jie apsisaugo nuo tokių netinkamų membraninių atakų kompleksų poveikio.

i. Vitronektinas (arba S baltymas) kraujyje sąveikauja su C5b67 komplekso ląstelių membranos surišimo vieta ir taip užkerta kelią komplekso įterpimui į ląstelių membraną. Todėl ląstelių lizė yra išvengta.

ii. Homologinis restrikcijos faktorius: homologinis restrikcijos faktorius (HRF) yra ląstelės membranoje esantis baltymas. HRF gali prisijungti prie C5b67 ir užkirsti kelią membranos atakos komplekso susidarymui ir įterpimui į ląstelių membraną. Todėl ląstelių lizė yra išvengta. Tačiau tokio tipo prevencija vyksta tik tuo atveju, jei tikslinė ląstelė ir komplemento komponentai yra iš tos pačios rūšies. Jei komplemento komponentai ir tikslinė ląstelė yra skirtingi (kaip matyti in vitro eksperimentinės sąlygos), membraninės atakos komplekso susidarymas nėra užkertamas kelias. Todėl faktorius vadinamas homologiniu apribojimo veiksniu.

iii. Reaktyvios lizės (CD59) membraninis inhibitorius yra kitas ląstelių membraninis baltymas. CD59 veikia panašiai kaip HRF. CD59 taip pat rodo homologinį apribojimą.